２－芳基甲基吖丁啶－碳青霉烯－３－羧酸酯衍生物或其盐、其制备方法以及包含上述的药物组合物技术

本发明专利技术提供了２－芳基甲基吖丁啶－碳青霉烯－３－羧酸酯衍生物或其药用盐，它们的制备方法以及包含上述物质的药物组合物。该２－芳基甲基吖丁啶－碳青霉烯－３－羧酸酯衍生物或其药用盐口服吸收率高，因此可口服给药。其活性代谢产物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抗菌活性，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）和耐喹诺酮菌株（ＱＲＳ）具有良好的抗菌活性。特别是结晶态的２－芳基甲基吖丁啶－碳青霉烯－３－羧酸酯衍生物的酸加成盐具有良好的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及2-芳基甲基吖丁啶_碳青霉烯-3-羧酸酯衍生物(2-arylmethyIazet idine-carbapenem-3-carboxylic acid ester derivative)或其药用盐，它们的制备方法 以及包含上述的药物组合物。
技术介绍
在β -内酰胺抗生素中，碳青霉烯抗生素显示出极强的抗菌活性，安全且疗效好， 因此被用于孩子、免疫功能下降的衰弱的老人以及患有严重疾病的病人。此外，对不容易治 愈的耐药性细菌，碳青霉烯抗生素也显示出良好的抗菌活性，因此被用于药物治疗。亚胺培南(imipenem)和美罗培南(meropenem)是市售的碳青霉烯抗生素，具有广 谱的抗菌活性，通常用于患有严重疾病的病人的给药。然而，亚胺培南和美罗培南仅为注射 使用。尽管许多研究者试图开发口服给药的碳青霉烯化合物以增强病人的依从性，仍然未 见有市售的口服给药的碳青霉烯化合物。用于口服的替比培南(tebipenem)衍生物，以碳 青霉烯脂药物前体的形式，被开发出来(见美国专利No. 5，783，703)并进入临床试验(III 期)阶段。本专利技术人发现了如下通式的2-芳基甲基吖丁啶-碳青霉烯-3-羧酸，对革兰氏 阴性菌和革兰氏阳性菌具有广谱的抗菌活性；对耐药性细菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌(Staphylococcus aureus) (MRSA)，具有良好的抗菌活性(W02006/025634和韩国专利 No.10-0599876)。 其中，R1为氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、胺基、烷基胺、烷基硫醇、三氟甲 基或卤原子；M为氢或碱金属。通过在碳青霉烯骨架的碳2位置上引入芳基甲基吖丁啶得到的化合物显示出广 谱的抗菌活性，对耐药性菌株具有抗菌活性。此外，该化合物对肾脏脱氢肽酶-ι是稳定的； 具有良好的药代动力学性质；以及在毒性研究如肾毒性研究中，具有良好的安全药历。
技术实现思路
本专利技术提供碳青霉烯衍生物或其药用盐，特别是酸加成盐，其为口服给药并且具 有高的化学稳定性。所述碳青霉烯衍生物或其药用盐还显示出广谱的抗菌活性，对耐药性 菌株具有良好的抗菌活性。本专利技术还提供制备所述碳青霉烯衍生物或其药用盐的方法。本专利技术还提供含有碳青霉烯衍生物或其药用盐作为活性成分的抗生素组合物。本专利技术提供2-芳基甲基吖丁啶-碳青霉烯-3-羧酸的酯衍生物或其药用盐，其是 通过酯键在2-芳基甲基吖丁啶-碳青霉烯-3-羧酸的碳3位置上引入特殊结构的化合物而 得到；它们的制备方法；以及包含上述的药物组合物。2-芳基甲基吖丁啶-碳青霉烯-3-羧 酸的酯衍生物或其药用盐口服吸收率高，因此可口服给药。其活性代谢产物对革兰氏阳性 菌和革兰氏阴性菌具有广谱抗菌活性，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐喹诺酮 菌株(quinolone-resistant strains) (QRS)具有良好的抗菌活性。特别是结晶态的2_芳 基甲基吖丁啶_碳青霉烯-3-羧酸酯衍生物的酸加成盐具有高的化学稳定性。根据本专利技术的一个方面，提供式1的碳青霉烯衍生物或其药用盐 其中，R1为氢或C「C4烷基；R2为被C4-C7环烷基任选取代的直链或支链C「C12烷 基，或被C1-C4烷基任选取代的C4-C7环烷基；n为O或1。优选地，所述药用盐是式1的碳 青霉烯衍生物的酸加成盐。根据本专利技术的另一方面，提供制备式1的碳青霉烯衍生物或其药用盐的方法，包 括使式2的化合物和式3的化合物发生反应 其中，M为氢或碱金属；X为卤原子；以及礼、R2和η同上所述。根据本专利技术的另一方面，提供制备式1的碳青霉烯衍生物的酸加成盐的方法，包 括使式1的碳青霉烯衍生物和酸发生反应式1 其中，R1、R2和η同上所述。根据本专利技术的另一方面，提供含有式1的碳青霉烯衍生物或其药用盐作为活性成 分以及药用载体的抗生素组合物。有益效果本专利技术的2-芳基甲基吖丁啶_碳青霉烯-3-羧酸酯衍生物或其药用盐口服吸收 率高，因此可口服给药。其活性代谢产物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抗菌活 性，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐喹诺酮菌株(QRS)具有良好的抗菌活性。特 别是结晶态的2-芳基甲基吖丁啶_碳青霉烯-3-羧酸酯衍生物的酸加成盐具有高的化学 稳定性。由于其高稳定性，所述结晶态的酸加成盐可长期储存。而且，其口服吸收率比其游 离碱形式的口服吸收率高约2. 7倍。附图说明图1图示了实施例10中制备的化合物的急性毒性试验的结果；图2图示了实施例17中制备的化合物的急性毒性试验的结果。最佳实施方式本专利技术包括式1的碳青霉烯衍生物或其药用盐。 其中，R1为氢或C1-C4烷基；R2为被C4-C7环烷基任选取代的直链或支链C1-C12烷 基，或被C1-C4烷基任选取代的C4-C7环烷基；n为0或1。在式1的碳青霉烯衍生物或其药用盐中，优选地，R1为氢或C1-C4烷基；R2为直链 或支链C1-Cltl烷基、C4-C7环烷基甲基、C4-C7环烷基或被C1-C4烷基取代的C4-C7环烷基；η为 0或1。更优选地，R1为氢或甲基；R2为甲基、叔丁基、异丁基、异丙基、正己基、正壬基、环己 基甲基、环己基或1-甲基环己基；η为0或1。式1的碳青霉烯衍生物的药用盐优选为酸加成盐。所述酸加成盐可以为无机酸 加成盐，所述无机酸选自由下述物质组成的组盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸以及硝酸； 或有机酸加成盐，所述有机酸选自由下述物质组成的组乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、三氯 乙酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乳酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、苯磺酸、 对硝基苯磺酸、对溴苯磺酸、甲苯磺酸、2，4，6-三异丙基苯磺酸以及二苯基磷酸。优选地，所 述酸加成盐为磷酸、盐酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或乳酸 的加成盐。式1的碳青霉烯衍生物或其药用盐的例子特戊酰氧甲基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；1_(异丙基氧羰基氧)乙基(比，55，6幻-2-[(1-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；1_(环己基氧羰基氧)乙基(1札55，6幻-2-[(1-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；环己基乙酰氧基甲基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；(1-甲基环己烷羧基)甲基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；异戊酰基甲基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；正癸酰基氧甲基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；1_(正己基氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１的碳青霉烯衍生物或其药用盐，＊＊＊式１其中，Ｒ↓［１］为氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↓［２］为被Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］环烷基任选取代的直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基，或被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基任选取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］环烷基；ｎ为０或１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】KR 2007-11-23 10-2007-0120038;KR 2008-3-28 10-2008式1的碳青霉烯衍生物或其药用盐，式1其中，R1为氢原子或C1-C4烷基；R2为被C4-C7环烷基任选取代的直链或支链C1-C12烷基，或被C1-C4烷基任选取代的C4-C7环烷基；n为0或1。FPA00001140316500011.tif2.根据权利要求1所述的碳青霉烯衍生物或其药用盐，其中所述药用盐为式1的碳青 霉烯衍生物的酸加成盐。3.根据权利要求2所述的碳青霉烯衍生物或其药用盐，其中所述酸加成盐为无机酸加 成盐或有机酸加成盐，所述无机酸选自由下述物质组成的组盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢 碘酸以及硝酸；所述有机酸选自由下述物质组成的组乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、三氯乙 酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乳酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、苯磺酸、对 硝基苯磺酸、对溴苯磺酸、甲苯磺酸、2，4，6-三异丙基苯磺酸以及二苯基磷酸。4.根据权利要求2所述的碳青霉烯衍生物或其药用盐，其中所述酸加成盐为磷酸、盐 酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或乳酸的加成盐。5.根据权利要求1所述的碳青霉烯衍生物或其药用盐，其选自由下述物质组成的组 特戊酰氧甲基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫代]_6_[ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；1_(异丙基氧羰基氧)乙基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；1-(环己基氧羰基氧)乙基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；环己基乙酰氧基甲基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；(1-甲基环己烷羧基)甲基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；异戊酰甲基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫代]_6_[ (R)-1-羟乙 基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；正癸酰基氧甲基(1R，5S，6S) -2- [ (1-(4-氟苄基)吖丁啶-3-基)硫代]-6- [ (R)-1-羟 乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；1_(正己基氧羰基氧)乙基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；1-(乙酰氧基)乙基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯；特戊酰氧甲基(1R，5S，6S) -2-[ (1-(4-氟苄基)吖丁啶-3-基)硫代]-6-[ (R)-1-羟 乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯的磷酸盐；特戊酰氧甲基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶_3_基)硫代]_6_[ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯的盐酸盐；1_(异丙基氧羰基氧)乙基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶-3-基)硫 代]-6_[ (R)-1-羟乙基]-1-甲基_碳青霉-2-烯-3-羧酸酯的盐酸盐；1-(环己基氧羰基氧)乙基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶-3-基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯的盐酸盐；特戊酰氧甲基(1R，5S，6S) -2-[ (1-(4-氟苄基)吖丁啶-3-基)硫代]-6-[ (R)-1-羟 乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯的顺丁烯二酸盐；1_(异丙基氧羰基氧)乙基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶-3-基)硫 代]-6_[ (R)-l-羟乙基]-1-甲基_碳青霉-2-烯-3-羧酸酯的顺丁烯二酸盐；1-(环己基氧羰基氧)乙基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶-3-基)硫 代]-6_[ (R)-l-羟乙基]-1-甲基_碳青霉-2-烯-3-羧酸酯的顺丁烯二酸盐；特戊酰氧甲基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶-3-基)硫代]_6_[ (R)-1-羟 乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯的反丁烯二酸盐；1_(异丙基氧羰基氧)乙基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶-3-基)硫 代]-6- [ (R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯的反丁烯二酸盐；1-(环己基氧羰基氧)乙基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶-3-基)硫 代]-6_[ (R)-l-羟乙基]-1-甲基_碳青霉-2-烯-3-羧酸酯的反丁烯二酸盐；特戊酰氧甲基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶-3-基)硫代]-6-[(R)-l-羟 乙基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯的苯磺酸盐；1_(异丙基氧羰基氧)乙基(lR，5S，6S)-2-[(l-(4-氟苄基)吖丁啶-3-基)硫 代]-6_[ (R)-1-羟乙基]-1-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔塋鲁，金奉镇，宋福姝，李范洙，李东宇，徐东槿，郑永澈，金时敏，权支雄，孔宰洋，曹姬荣，
申请(专利权)人：国际药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]