(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的合成制造技术

本发明专利技术公开了制备(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2- 基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈及其盐的方法和该方法中应用的中 间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备下式结构(式I)的(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈 或其盐的方法、用于生产它的中间体以及生产中间体的方法。
技术介绍
已报道(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈(式I)为DPP-IV抑制剂。因此，它在治疗DPP-IV介导的病症中是有用的，所述病症例如但不限于糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症和肥胖。 用于制备(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的三氟乙酸盐的合成途径列于以下方案1中，这如同美国专利申请公布号US2004/0121964中所公开。特别地，该合成包括将式(II)的酸与三苯基膦和叠氮化磷酸二苯酯起反应以提供式(III)的氨基甲酸酯，然后在二噁烷中用HCl处理以提供式(IV)的胺。将回流的于苯和2-甲基-丙-2-醇中的2-氟异烟酸(式(V))溶液用N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛处理，以提供式(VI)受保护的酸。用式(IV)的胺置换式(VI)的氟原子，随后在提高的温度和10％钯/碳存在下，用甲酸铵处理以提供式(VIII)的胺。在双(三甲基甲硅烷基)胺锂存在下，用氯甲酸甲酯处理(S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯以提供相应的式(IX)氨基甲酸甲酯。用三乙基硼氢化锂将式(IX)化合物还原，随后在对甲苯磺酸水合物存在下，用甲醇处理，提供式(X)的醚。将该醚用双三甲基甲硅烷基乙炔、氯化锡(IV)和氯化铝处理，随后应用柱色谱法分离非对映体，得到所需的式(XI)的非对映体。用三甲基碘硅烷(iodotrimethylsilane)处理式(XI)的化合物得到脱保护的L-吡咯烷化物(pyrrolidnate)式(XII)。用氯乙酰氯将式(XII)化合物还原，提供式(XIII)的1-氯乙酰-L-脯氨酸酯。将式(XIII)化合物用氢氧化锂水解，提供式(XIV)的酸。在4-甲基吗啉存在下，将式(XIV)的酸用氯甲酸异丁酯处理，并将生成的中间体用二噁烷中的氨溶液处理以提供式(XV)的酰胺。在咪唑和吡啶存在下将式(XV)的酰胺用磷酰氯脱水，提供式(XVI)化合物。用式(VIII)的胺置换式(XVI)的氯化物，随后应用柱色谱法纯化，提供式(XVII)化合物。将式(XVII)化合物在二氯甲烷中用三氟乙酸处理，产生式(I)化合物的三氟乙酸盐。 方案1 以上操作方法必然形成两种非对映体中间体(XI)和(XIa)，从而要求色谱法纯化以获得所需的非对映体(XI)。此外，用式(VIII)的胺置换式(XVI)的氯化物是在含水的二噁烷环境中室温下进行反应的。这两种操作的组合导致该方法的低总产率。因此，以上列出的合成方法不适合大规模制备式(I)化合物或其盐。 专利技术概述 本专利技术涉及制备式(I)的(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈或其盐的新方法。该方法涉及单一非对映中间体的形成而不要求用色谱法纯化。 本专利技术的一个方面涉及制备式(I)化合物 或其药学上可接受盐的方法。 该方法包括以下步骤 (a)将其中X2为Cl、Br、I、甲磺酸根(methanesulfonate)或对甲苯磺酸根(p-toluenesulfonate)的式(XVIII)化合物与其中P1为酸保护基团的式(XIX)化合物或其盐、添加剂(additive)和碱在溶剂中起反应，以提供式(XX)化合物； (b)任选将式(XX)化合物用酸处理以提供式(XX)化合物的盐； (c)将式(XX)化合物或其盐脱保护以提供式(I)化合物。 应用本领域已知的任何常规技术，可将式(I)化合物转化为酸加成盐。因此，本专利技术的另一个方面涉及制备式(I)化合物的酸加成盐尤其为L-苹果酸盐的方法。进一步地，本专利技术涉及在制备式(I)化合物的方法内制备的某些中间体化合物或其盐。此外，本专利技术涉及其各种中间体的制备方法和替代选择的方法。 专利技术详述 本文没有具体定义的术语被约定为本领域技术人员根据本公开内容和上下文指定的意义。 如上并遍及说明书所用的以下术语除非另有指明，应理解为以下意义 术语“C1-10烷基”，它本身或作为其它基团的一部分，是指含有1至10个碳原子的分支的和未分支的烃链，而术语“C1-4烷基”、“C1-5烷基”和“C1-6烷基”，它们本身或作为其它基团的一部分，分别是指含有1至4个、1至5个和1至6个碳原子的分支的和未分支的烃链。烷基非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。 术语“C1-6醇”是指其中一个或两个氢原子被-OH根取代的C1-6烷基。相应地，术语“C1-4醇”是指其中一个或两个氢原子被-OH根取代的C1-4烷基。优选的烷基基团具有1至4个碳原子。非限制性实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇、或己醇。除非另有指明，术语丙醇、丁醇、戊醇、和己醇包括正在谈论的这些基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙醇包括正丙醇、和异丙醇，丁醇包括异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。 术语“C1-6羧酸”是指其中一个氢原子被COOH替代的如本文定义的C1-6烷基。C1-6羧酸的非限制性实例包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸。 术语“C1-6烷氧基”，它本身或与其它基团的一起应用，是指通过氧原子与母体分子部分连接的如本文定义的C1-6烷基。烷氧基代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、和己氧基。 本专利技术具有数目众多的实施方案。在一个实施方案中，本专利技术涉及制备式(I)的(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈或其盐的新方法。该方法涉及单一非对映中间体的形成而不要求用色谱法纯化。 本专利技术的另一个实施方案涉及制备式(I)化合物 或其药学上可接受盐的方法。 该方法包括以下步骤 (a)将其中X2为Cl、Br、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根的式(XVIII)化合物与其中P1为酸保护基团的式(XIX)化合物或其盐、添加剂和碱在溶剂中起反应，以提供式(XX)化合物； (b)任选将式(XX)化合物用酸处理以提供式(XX)化合物的盐； (c)将式(XX)化合物或其盐脱保护以提供式(I)化合物。 应用本领域已知的任何常规技术，可将式(I)化合物转化为酸加成盐。因此，本专利技术的另一个实施方案涉及制备式(I)化合物的酸加成盐尤其为L-苹果酸盐的方法。 本专利技术进一步的实施方案涉及在制备式(I)化合物的方法内制备的某些中间体化合物或其盐。因此，本专利技术的另一个实施方案涉及制备式(XIX)化合物或其盐的新方法，其中P1为酸保护基团，或其盐。 本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物或其盐的方法，　＊＊＊　（Ⅰ）　包括以下步骤：　（ａ）将其中Ｘ↑［２］为Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、甲磺酸根或对甲苯磺酸根的式（ⅩⅧ）化合物在溶剂中用其中Ｐ↑［１］为酸保护基团的式（ⅪⅩ）化合物或其盐、添加剂和碱处 理，以提供式（ⅩⅩ）化合物　＊＊＊　（ｂ）任选将式（ⅩⅩ）化合物用酸处理以提供式（ⅩⅩ）化合物的盐；和　（ｃ）将式（ⅩⅩ）化合物或其盐脱保护以提供式（Ⅰ）化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.7.20 US 60/807,9011.制备式(I)化合物或其盐的方法，包括以下步骤(a)将其中X2为Cl、Br、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根的式(XVIII)化合物在溶剂中用其中P1为酸保护基团的式(XIX)化合物或其盐、添加剂和碱处理，以提供式(XX)化合物(b)任选将式(XX)化合物用酸处理以提供式(XX)化合物的盐；和(c)将式(XX)化合物或其盐脱保护以提供式(I)化合物。2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中应用的碱选自三(C1-6烷基)胺、环叔胺、吡啶、甲基吡啶、金属盐和金属氢氧化物。3.根据权利要求2的方法，其中所述的碱为磷酸钾或磷酸钠。4.根据权利要求1的方法，其中所述的添加剂选自碘化钾、碘化钠、碘化锂和四丁基碘化铵。5.根据权利要求1的方法，其中在步骤(a)中加入磷酸钾和碘化钾。6.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中所述的酸选自D-酒石酸、马来酸、草酸、S-苦杏仁酸、L-酒石酸、L-苹果酸、和琥珀酸。7.根据权利要求6的方法，其中步骤(b)中所述的酸为D-酒石酸。8.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中所述的酸选自三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、氯化氢、和磷酸，在步骤(c)中加入。9.根据权利要求8的方法，其中所述的酸为磷酸。10.根据权利要求1的方法制备的(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈。11.(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的L-苹果酸盐，其通过将(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的水溶液用L-苹果酸的C1-6醇溶液处理而制备。12.(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的L-苹果酸盐。13.制备其中P1为酸保护基团的式(XIX)化合物或其盐的方法，包括以下步骤(a)将其中P1为酸保护基团且X为F、Cl、Br、I、对甲苯磺酸根或甲磺酸根的式(XXIII)的化合物用式(XXII)的胺或其盐处理，以提供式(XXIV)化合物(b)将式(XXIV)化合物用卤化试剂和碱处理，以提供式(XIX)化合物14.根据权利要求13的方法，其中步骤(a)进一步包括加入碱，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、三烷基胺、吡啶和N-甲基吗啉。15.根据权利要求13的方法，其中步骤(b)中所述的卤化试剂为1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。16.根据权利要求13的方法，其中步骤(b)中所述的碱为金属氢氧化物。17.根据权利要求13的方法，其中步骤(b)进一步包括加入相转移催化剂。18.根据权利要求17的方法，其中所述的相转移催化剂为四丁基卤化铵。19.制备其中P1为酸保护基团的式(XIX)化合物或其盐的方法，包括以下步骤(a)将其中P2为胺保护基团的式(XXI)化合物用卤化试剂和碱处理，以提供式(XXV)化合物(b)将式(XXV)化合物或其盐脱保护以提供式(XXVI)化合物或其盐(c)将其中P1为酸保护基团且X为F、Br、Cl、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根和Y为F、I、Cl或Br的式(XXVII)或(XXIII)的化合物用式(XXVI)化合物或其盐处理，以分别提供式(XXVIII)或(XIX)的化合物(d)将式(XXVIII)化合物脱卤化以提供式(XIX)化合物。20.根据权利要求19的方法，其中步骤(a)中所述的卤化试剂为1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。21.根据权利要求19的方法，其中步骤(a)中所述的碱为金属氢氧化物。22.权利要求19的方法，其中步骤(b)包括加入酸，所述酸选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、氯化氢、甲磺酸、和苯磺酸。23.权利要求19的方法，其中步骤(c)进一步包括加入碱，所述碱选自三烷基胺、吡啶、N-甲基吗啉、金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属磷酸盐和金属磷酸氢盐。24.根据权利要求19的方法，其中步骤(d)包括将式(XXVIII)的化合物在催化剂存在下用氢处理。25.根据权利要求24的方法，其中所述催化剂选自钯/氧化铝和钯/碳。26.根据权利要求24的方法，进一步包括加入碱。27.根据权利要求26的方法，其中所述的碱选自三烷基胺、金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属磷酸盐和金属磷酸氢盐。28.根据权利要求26的方法，其中所述催化剂为钯/氧化铝且所述碱为磷酸钠或磷酸钾。29.制备其中X1为F、Cl、Br、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根且Y1为H、F、Cl、Br或I的式(XXVIIb)化合物的方法，包括在溶剂中将式(XXVIIa)化合物在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下用二碳酸二叔丁酯处理的步骤30.权利要求29的方法，进一步包括加入碱的步骤。31.制备其中X2为Cl或Br的式(XVIII)化合物的方法包括以下步骤(a)将其中P2为胺保护基团且R1为酸保护基团的式(XXIX)化合物，用其中X3为Cl、Br、或I的式(R2)3Si-CCMgX3的试剂处理，以提供式(XXX)的化合物(b)将式(XXX)的化合物在溶剂中用酸和还原剂处理，以提供式(XXXI)的化合物；(c)将式(XXXI)的化合物用碱处理，随后用酸处理，以提供式(XXXII)的化合物(d)在偶合试剂和碱存在下将式(XXXII)的化合物用氨处理，以提供式(XXXIII)的化合物(e)将式(XXXIII)的化合物用脱水剂处理，以提供式(XXXIV)的化合物；(f)将式(XXXIV)的化合物脱保护以提供式(XXXV)的化合物或其盐(g)将式(XXXV)的化合物或其盐用其中X2和Y2独立地为Cl或Br的式X2CH2CO...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·S·麦德莫特，S·H·沃高，K·M·恩格斯特伦，J·甘达里拉，A·克鲁格尔，M·J·罗泽马，M·G·菲克斯，S·J·维滕伯格，L·巴加瓦图拉，T·B·博尔查德特，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US