4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂衍生物， 其中R1，R2，R3和R4如说明书和权利要求中定义，它们是γ-分泌酶抑制 剂并且可以用于治疗阿尔茨海默氏病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂衍生物 本专利技术涉及式I的4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂 衍生物， 其中 R1是氢，被卤素取代的低级烷基或被羟基取代的低级烷基； R2是被卤素取代的低级烷基或被羟基取代的低级烷基，或是-COO(CH2)nR5，并且 R5是羟基，条件是n＝2或3；或是被卤素取代的低级烷基，条件是n＝1，2或3； R3/R4相互独立地为氢或卤素； 并且涉及其药学上适宜的酸加成盐、旋光纯对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物。 如本文所用的，术语″低级烷基″表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。 术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素取代，例如CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3，CH2CH2F，CH2CF2CF3，CH2CH2CF2CF3CH2CH2CF3，CH2CH2CH2CF3等。 术语“被羟基取代的低级烷基”表示如上定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基取代，例如CH2CH2OH或CH2CH2CH2OH。 术语“药用酸加成盐”包含无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸和有机酸如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲烷-磺酸，对甲苯磺酸等。 已经发现通式I的化合物是γ-分泌酶抑制剂，并且它们可以用于治疗阿尔茨海默氏病。式I化合物用于药物中的益处在于它们良好的γ-分泌酶抑制作用，以及它们与在WO 2005/023772中公开的化合物及其它相关化合物相比的良好热力学溶解度和/或生物利用度。 阿尔茨海默氏病(AD)是在以后的生活中痴呆的最普通原因。病理学上，AD的特征在于在细胞外噬斑和细胞内神经原纤维缠结中，淀粉样蛋白在脑中的沉积。淀粉样噬斑主要由淀粉样肽(无β肽)组成，所述的淀粉样肽由β-淀粉样前体蛋白(APP)开始，由一系列蛋白酶剪切步骤得到。已经确定几种形式的APP，其中，最丰富的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。无β肽源自APP的相同区，但它们的N-和C-末端不同，其主要种类具有40和42个氨基酸长度。 无β肽由APP、通过2个称作β-和γ-分泌酶的蛋白水解酶的相继作用制备。β-分泌酶首先刚好在跨膜区(TM)外面的APP的细胞外区中剪切，以产生含有TM-和细胞质区的APP的C-末端片段(CTFβ)。CTFβ是γ-分泌酶的基质，所述的γ-分泌酶在TM内的几个相邻位置剪切，以产生无β肽和细胞质片段。多数无β肽具有40个氨基酸长度(Aβ40)，少数种类在其C-末端带有2个另外的氨基酸。后者被认为是更致病的淀粉样肽。 β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由几种蛋白组成的蛋白水解活性，不完全理解其精确的组成。但是，早老蛋白(presenilins)是此活性的必要成分，并且可以代表一组新的非典型天冬氨酰蛋白酶，其在它们的基质的TM内剪切并且它们本身是polytopic膜蛋白。γ-分泌酶的其它必要成分可能是呆蛋白及aph1和pen-2基团的产物。用于γ-分泌酶的可靠基质是APP和Notch受体家族的蛋白，但是，γ-分泌酶具有疏松的基质特异性，并且可以剪切与APP和Notch不相关的其它膜蛋白。 生产无β肽绝对需要γ-分泌酶活性。这已经同时由遗传方式，即早老蛋白基因的切除并且由低分子量抑制化合物表明。由于根据淀粉样假设或AD，Abeta的产生和沉积是此疾病的最终原因，认为γ-分泌酶的选择性和有效抑制剂将可以用于预防和治疗AD。 因此，本专利技术的化合物通过阻断γ-分泌酶的活性并且降低或防止各种促淀粉状变无β肽的形成而可以用于治疗AD。 大量的文献描述对于γ-分泌酶抑制的当前知识，例如下列出版物Nature Reviews/Neuroscience，Vol.3，April 2002/281，Biochemical Society Transactions(2002)，Vol.30.part 4，Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，371-383，Current Medicinal Chemistry，2002，Vol.9，No.11，1087-1106，Drug Development Research，56，211-227，2002，Drug Discovery Today，Vol.6，No.9，May 2001，459-462，FEBS Letters，483，(2000)，6-10，Science，Vol.297，353-356，July 2002和Journal of Medicinal Chemistry，Vol.44，No.13，2001，2039-2060。 本专利技术的目的在于式I化合物本身，式I化合物及它们的药用盐在制备用于治疗与γ-分泌酶抑制相关的疾病的药剂中的应用，它们的制备，基于根据本专利技术的化合物的药剂及它们的生产以及式I化合物在控制或预防阿尔茨海默氏病中的应用。 本专利技术另外的目的是式I化合物所有形式的旋光纯对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物。 优选的式I化合物是其中R2是被卤素取代的低级烷基的那些化合物，例如下列化合物 N-[(S)-7-氟-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基]-(R或S)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺 (R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺 (S或R)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺， (R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺 或 (R或S)-2-羟基-N-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。 还优选的化合物是其中R2是被羟基取代的低级烷基的那些化合物，例如下列化合物 (RS)-2-羟基-N-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂 -3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，或 本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物：　＊＊＊　Ⅰ　其中　Ｒ↑［１］是氢，被卤素取代的低级烷基或被羟基取代的低级烷基；　Ｒ↑［２］是被卤素取代的低级烷基或被羟基取代的低级烷基，或是　－ＣＯＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［５］，并且 　Ｒ↑［５］是羟基，条件是ｎ＝２或３；或是被卤素取代的低级烷基，条件是ｎ＝１，２或３；　Ｒ↑［３］／Ｒ↑［４］相互独立地为氢或卤素；　及其药学上适宜的酸加成盐、旋光纯对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.20 EP 06120956.51.通式I的化合物其中R1是氢，被卤素取代的低级烷基或被羟基取代的低级烷基；R2是被卤素取代的低级烷基或被羟基取代的低级烷基，或是-COO(CH2)nR5，并且R5是羟基，条件是n＝2或3；或是被卤素取代的低级烷基，条件是n＝1，2或3；R3/R4相互独立地为氢或卤素；及其药学上适宜的酸加成盐、旋光纯对映异构体、外消旋物或非对映异构体混合物。2.根据权利要求1的式I化合物，其中R2是被卤素取代的低级烷基。3.根据权利要求2的式I化合物，其中所述的化合物是N-[(S)-7-氟-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-(R或S)-2-羟基-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺(S或R)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，(R或S)-2-羟基-2-甲基-N-[(S)-4-氧代-1-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺或(R或S)-2-羟基-N-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。4.根据权利要求1的式I化合物，其中R2是被羟基取代的低级烷基。5.根据权利要求4的式I化合物，其中所述的化合物是(RS)-2-羟基-N-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺或(R或S)-2-羟基-N-[(S)-5-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。6.根据权利要求1的式I化合物，其中R2是-C(OO(CH2)nR5，并且R5是羟基，条件是n＝2或3；或是被卤素取代的低级烷基，条件是n＝1，2或3。7.根据权利要求6的式I化合物，其中所述的化合物是(S)-7，8-二氟-3-[(R或S)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂-1-羧酸2，2，2-三氟-乙酯，(S)-7，8-二氟-3-[(S或R)-2-羟基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰基氨基]4-氧代-2，3，4，5-四...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大·弗洛尔，罗兰·雅各布勒特，沃尔夫冈·沃斯特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH