聚赖氨酸树状聚体造影剂成像大分子制造技术

本发明专利技术总体上涉及分支大分子及其作为成像剂或造影剂的用途。具体而言，本发明专利技术涉及由赖氨酸或赖氨酸类似物衍生而来并具有多个功能部分的树状聚体，以及它们在成像技术中的应用（其中可以使用靶向造影剂对疾病状态进行成像）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及分支大分子及其在诊断应用中作为成像剂或造 影剂的用途。具体而言，本专利技术涉及由赖氨酸或赖氨酸类似物衍生而 来并具有多个功能部分的树状聚体，以及它们在成像技术中的应用(其 中可以使用靶向造影剂对疾病状态进行成像)。
技术介绍
本说明书对任何现有出版物(或者由该出版物所得到的信息)或 者任何已知事物的引用，不能并且不应该成为认可或承认、或者以任何方式表明这些现有的出版物(或者由该出版物所得到的信息)或 者已知的事物形成了本说明书所涉及的致力研究领域中的部分普通常 识。多年来，诸如核磁共振成像(MRI)、 X射线、核放射性药物成像、 紫外线-可见光-红外光成像以及超声波之类的诊断成像技术已经被用 于医疗诊断中。在多种成像模式中，MRI和光学成像方法是独特的， 这是由于它们产生了对化学环境敏感的复杂信号。核磁共振成像(MRI)通过测定水的氢核(以及具有相似的化学位移 的核)的特征(该特征被穿过切片的化学环境所改变)来获得机体薄 切片的图像。信号强度取决于在给定位置处水的量以及磁性驰豫的时 间。正是后者的特征可以通过使用造影剂来操纵，从而改变信号强度 以及不同组织在MR图像上的表观。造影剂为这样的化学物质，其被引入到待成像的解剖学或功能区 域，从而通过改变驰豫时间来增大不同组织之间、或者正常组织与异 常组织之间的差异。13特别对于MRI而言，获得充分的敏感性是重要的问题，其中需要 使图像增强部分的浓度为10-1000 jaM以产生充分的信号。因此，可 以使用这样的靶向试剂，其将浓缩的成像剂传递至靶物，使得在成像 过程中可以观察到充分改善的信号。然而，即使这样，如果所需的靶 物以低浓度存在，则对于靶向试剂而言，所述的问题更加复杂。例如， 为了对以低于MM浓度存在的生物受体靶物进行成像，在靶物位点处 需要信号增强程度较大，从而证实充分的图像对比。最通常使用的造影增强剂为诸如金属离子之类的顺磁种类。钆 (Gd)是优选的，这是因为其具有7个未配对的电子，这些电子会对 相邻的水质子产生特别短的顺磁效应。由于用于驰豫增强的顺磁金属 离子通常是具有毒性的，所以将这些离子置于生理学相容的复合体中 会减小它们的毒性，而不会大幅地减小它们的效力。存在多个顺磁颗粒会增强造影增强剂的用途。与具有较少颗粒的 大分子试剂相比，存在多个顺磁颗粒还会减少实际所需的造影剂的量。 例如，据信，对于有效的MRI造影剂而言，必需使目标组织中水质子 的Tl驰豫时间减少50%。在将使用每个抗体分子与4个Gd原子缀合 的抗体用于MRI的肿瘤增强情况的分析中，没有发现肿瘤增强，从而 预计每个大分子需要更高比例的成像金属原子。常规的MRI造影增强剂在每个分子中仅具有一个螯合掩蔽剂。这 些试剂在受试者体内或者在其他生理学环境中，通常具有短期活性。 因此，在许多情况下，必需给药大剂量以便取得所需的造影增强程度。 在其他情况下，在未给予对于受试者而言是潜在致死剂量或其他生理 学不耐受的剂量的情况下，是不能得到最大的造影增强程度的。因此，需要新的成像剂，该成像剂可以有利地提供多个信号传导 或成像实体和/或特异性地靶向多种细胞或组织。专利技术概述目前已经发现，具有多个成像或信号传导实体、且具有至少一个 官能团(该官能团能够使所述的大分子靶向欲成像的位点)的大分子可以提供有用的成像剂。因此，本专利技术的第一个方面提供了一种大分子，其包含(i) 核心部分，其具有用于与第一功能部分连接的第一氨基氮 原子，以及用于与赖氨酸或赖氨酸类似物构造单元连接的至少两个其 他的氨基氮原子；(ii) 第一功能部分，其通过第一氨基氮原子与所述的核心部分连接；(iii) 至少一层赖氨酸或赖氨酸类似物构造单元，其最外层具有 用于与一个或多个第二功能部分连接的表面氨基氮原子，这些所述的层通过所述的核心部分的至少两个其他氨基氮原子而与所述的核心部 分连接；以及(iv) —个或多个第二功能部分，其与赖氨酸或赖氨酸类似物构 造单元的最外层的表面氨基氮原子连接；其中所述的第一和第二功能部分均包含选自靼向分子信号传导实体的 试剂，使得所迷的大分子具有至少一个靶向分子和至少一个信号传导 实体。本专利技术进一步涉及根据本专利技术的大分子在诊断成像，特别是MRI 造影成像中的用途。优选的是，所述的靶向分子为肽或抗体；更优选的是，能够耙向 在细胞上表达的受体和标志物的肽和抗体。靶向作用可以改善本专利技术 的赖氨酸或赖氨酸类似物树状聚体聚合物在指定靶位点处的浓度，从 而有利地导致较低量成像剂的给药。赖氨酸树状聚体可以有利地适用于作为具有足够的图像增强、延 长的血管内保持以及改善的组织耙向等的造影剂的用途。在本专利技术的某些实施方案中，所述的第一功能部分为靶向分子， 而所述的第二功能部分为信号传导实体。在本专利技术的一些实施方案中，所述的靼向分子能够选择性地与以 下中的一种或多种结合或相互作用(a) 活化的白细胞；(b) 活化的血小板；(c) 血纤蛋白(fibrin);或(d) 活化的内皮细胞。另人惊奇的是，申请人发现，在一些实施方案中，当将造影剂用 于诊断应用(包括核磁共振成像(MRI)等)中时，其可以表现出改善的图像清晰度以及靶物特异性。大分子的多个信号传导实体可以为相同的实体或不同的实体。在 本专利技术的某些实施方案中，所述的信号传导实体为诸如顺磁金属离子 之类的顺磁颗粒，其可以通过螯合掩蔽剂而有利地与赖氨酸或赖氨酸 类似物树状聚体聚合物螫合。如本文所述，所述的大分子可以仅包含第一和第二功能部分，或 者可以包含一个或多个第三(以及可任选地第四或第五)功能部分。 因此，所述的大分子可以包含作为第一功能部分的靶向分子、多个信 号传导实体(第二功能部分)、以及至少一个第三功能部分，该第三功能部分可以为与第二功能部分不同的信号传导实体，或者可以为与 第一靶向分子相同或不同的靶向分子。所述的靶向分子和所述的信号传导部分可以直接与合适的氮原子 (处于表面或核心)连接，或者通过连接体和/或有助于连接的改性基 团来间接连接。可以通过将所述的靶向分子与树状聚体的核心部分的第一氨基氮 原子连接、并通过将一个或多个信号传导部分与树状聚体的表面连接 而有利地制备所述的大分子。因此，在另一个方面，本专利技术提供了用于制备如上文所述的、具 有靶向分子的树状聚体聚合物的方法，该方法包括以下步骤提供(a)树状聚体聚合物，其包含(i) 核心部分，其具有用于与第一功能部分连接的第一氨基氮 原子，以及用于与赖氨酸或赖氨酸类似物构造单元连接的至少两个其他的氨基氮原子；(ii)至少一层赖氨酸或赖氨酸类似物构造单元，其最外层具有 用于与一个或多个第二功能部分连接的表面氨基氮原子，这些所述的层通过所述的核心部分的至少两个其他氨基氮原子而与所述的核心部 分连接；以及(b)耙向分子；以及使所述的靼向分子与所述核心的第一氨基氮原子、或表面氨 基氮原子连接。在本专利技术的某些实施方案中，所述的靶向分子与所述核心的第一 氨基氮原子连接。可任选地，所述的第一氮原子和/或所述的靶向分子可以被有助于 连接的改性部分改性。然后，可以将信号传导实体与所述的树状聚体的表面连接。因此，本专利技术还提供了大分子，其包含(i) 核心部分，其具有用于与第一功能部分连接的第一氨基氮原 子，以及用于与赖本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种大分子，其包含：　（ｉ）核心部分，其具有用于与第一功能部分连接的第一氨基氮原子，以及用于与赖氨酸或赖氨酸类似物构造单元连接的至少两个其他的氨基氮原子；　（ｉｉ）第一功能部分，其通过所述的第一氨基氮原子与所述的核心部分连接；　 　（ｉｉｉ）至少一层赖氨酸或赖氨酸类似物构造单元，其最外层具有用于与一个或多个第二功能部分连接的表面氨基氮原子，这些所述的层通过所述的核心部分的至少两个其他氨基氮原子而与所述的核心部分连接；以及　（ｉｖ）一个或多个第二功能部分，其 与赖氨酸或赖氨酸类似物构造单元的最外层的表面氨基氮原子连接；　其中　所述的第一功能部分和所述的第二功能部分均包含选自靶向分子信号传导实体的试剂，使得所述的大分子具有至少一个靶向分子和至少一个信号传导实体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】AU 2006-8-11 2006904385;AU 2007-4-2 20079017521.一种大分子，其包含(i)核心部分，其具有用于与第一功能部分连接的第一氨基氮原子，以及用于与赖氨酸或赖氨酸类似物构造单元连接的至少两个其他的氨基氮原子；(ii)第一功能部分，其通过所述的第一氨基氮原子与所述的核心部分连接；(iii)至少一层赖氨酸或赖氨酸类似物构造单元，其最外层具有用于与一个或多个第二功能部分连接的表面氨基氮原子，这些所述的层通过所述的核心部分的至少两个其他氨基氮原子而与所述的核心部分连接；以及(iv)一个或多个第二功能部分，其与赖氨酸或赖氨酸类似物构造单元的最外层的表面氨基氮原子连接；其中所述的第一功能部分和所述的第二功能部分均包含选自靶向分子信号传导实体的试剂，使得所述的大分子具有至少一个靶向分子和至少一个信号传导实体。2. 根据权利要求l的大分子，其中所述的构造单元选自 赖氨酸*1,其具有以下结构<formula>formula see original document page 2</formula>甘氨酰-赖氨酸*2，其具有以下结构:<formula>formula see original document page 2</formula>类似物3，其具有以下结构，其中a为整数l或2;而b和c独立 地为整数l、 2、 3或4，<formula>formula see original document page 3</formula>类似物4，其具有以下结构，其中a为整数0、 1或2;而b和c独立地为整数2、 3、 4、 5或6,<formula>formula see original document page 3</formula>类似物*5，其具有以下结构，其中a为整数0、 1、 2、 3、 4或5;而b和c独立地为整数l、 2、 3、 4或5，<formula>formula see original document page 3</formula>类似物6，其具有以下结构而b和c独立地为整数0、 1、 2<formula>formula see original document page 3</formula>类似物7，其具有以下结构而b和c独立地为整数l、 2、 3.<formula>formula see original document page 3</formula>类似物8，其具有以下结构<formula>formula see original document page 4</formula> 类似物9，其具有以下结构，其中a为整数0、 1、 2、 3、 4或5; 而b和c独立地为整数l、 2、 3、 4或5，<formula>formula see original document page 4</formula>其中，所述构造单元的任何亚甲基都可以被亚甲氧基(CH2-0)或亚乙 氧基(CH广CH广0)替代，前体条件是这种替代不会导致在所述的构造单元 内形成碳酸酯(-0-C(0)-0-)或氨基甲酸酯(-0-C(0)-N-)部分。3.根据权利要求2的大分子，其中所述的构造单元选自赖氨酸l、 甘氨酰-赖氨酸2或赖氨酸类似物5:<formula>formula see original document page 4</formula>其中a为整数0、 l或2，并且其中1、 2或5的任何亚甲基可以被 亚甲氧基或亚乙氧基替代，前体条件是这种替代不会导致在所述的构造 单元内形成碳酸酯或氨基甲酸酯部分。4.根据权利要求l-3的任意一项中的大分子，其中所述的核心为 三氨基化合物，该化合物得自赖氨酸或赖氨酸类似物与二氨基化合物的 一个氨基氮原子的反应，其中所述的二氨基化合物选自<formula>formula see original document page 4</formula>其中a为1 - 9的整数，例如1、 2、 3、 4或5，其中a、 b和c独立地为整数l、 2、 3、 4或5，例如2或3;而d为0-100的整数，例如l-30，特别是l-5、 6-10、 11-15、 16-20、 21-25或26-30，b 12其中a和b独立地为整数O、 1、 2、 3、 4或5 其中a和c独立地为整数l1、 2、 3、 4、 5《6,3、 4、 5或6，并且其中c为整数14其中a和d独立地为整数1、 2.立地为整数0、 1、 2、 3、 4、 5或6,3、 4、 5或6，并且其中b和c独5.根据权利要求4的大分子，其中所述的二氨基化合物选自NB 10其中a为整数l、 2、 3、 4或5，其中a、 b和c独立地为整数2或3;而d为1-30的整数，<formula>formula see original document page 6</formula> 其中a和d独立地为整数1或2;而b和c独立地为整数0、 1或2。6. 根据权利要求5的大分子，其中所述的核心得自化合物11和类 似物5，在化合物11中a、 b、 c和d均为1，而在类似物5中a、 b和c 均为2。7. 根据权利要求1-4的任意一项中的大分子，其中所述的核心为 三氨基化合物或四...

【专利技术属性】
技术研发人员：GY克里普纳，Z吴，K皮特，C哈吉梅耶，D欧文，
申请(专利权)人：星药股份有限公司，贝克IDI心脏和糖尿病研究院控股有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]