咪唑并［１，２－ａ］吡啶衍生物及其作为ＭＧＬＵＲ２受体的正变构调节剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新颖的化合物，尤其是一种新颖的如下式（Ｉ）的咪唑并［１，２－ａ］吡啶衍生物。本发明专利技术的化合物为代谢型受体亚型２（″ｍＧｌｕＲ２″）的正变构调节剂，其适用于治疗或预防与谷氨酸功能异常相关的神经及精神病症及涉及代谢型受体的ｍＧｌｕＲ２亚型的疾病。具体地，这样的疾病为选自焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁症及癫痫症的组的中枢神经系统病症。本发明专利技术还涉及一种药物组合物及制备该化合物及组合物的方法以及该化合物用于预防及治疗这样的涉及ｍＧｌｕＲ２的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的咪唑并[l，2-a]吡啶衍生物，其为代谢型谷氨酸受体亚型 2( mGluR2)的正变构调节剂且适用于治疗或预防与谷氨酸功能异常相关的神经和精 神病症及涉及代谢型受体的mGluR2亚型的疾病。本专利技术还涉及包含该化合物的药物药物 组合物，制备该化合物及组合物的方法，及该化合物预防或治疗涉及mGluR2的神经和精神 病症及疾病的用途。
技术介绍
谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经传递素。谷氨酸在许多生 理功能中发挥重要作用，该生理功能诸如学习及记忆以及感官知觉、突触塑性发育、运动控 制、呼吸及心血管功能调控。此外，谷氨酸在其中存在谷氨酸能神经传递失衡的多种不同神 经及精神疾病中受到关注。谷氨酸经由活化离子移变谷氨酸受体通道(iGluR)及引起快速兴奋性传递的 NMDA、AMPA及红藻胺酸(kainate)受体来介导突触神经传递。另外，谷氨酸活化具有促成突触功效微调的更具调节性作用的代谢型谷氨酸受体 (mGluR)。谷氨酸经由与受体的较大细胞外胺基末端域(本文中称为正位结合位点)结合来 活化mGluR。该结合诱导使得G蛋白及细胞内信号转导路径活化的受体构型变化。mGluR2亚型经由活化G α i蛋白而负性偶联腺苷酸环化酶，且G α i蛋白的活化对 突触中的谷氨酸释放产生抑制。在中枢神经系统(CNS)中，mGluR2受体主要富集遍布皮质、 丘脑区、辅助嗅球、海马、扁桃体、尾壳核及伏核。临床试验中展示活化mGluR2可有效治疗焦虑症。另外，展示在多种动物模型中 可有效活化mGluR2，从而提供一种潜在的新颖的治疗精神分裂症、癫痫症、成瘾/药物依 赖、帕金森氏病(Parkinson' sdisease)、疼痛、睡眠障碍及亨廷顿氏病(Huntington‘ s disease)的治疗方法。迄今为止，大多数可利用的靶向mGluR的药理学工具为活化此家族的若干成员的 正位配位体，这归因于其为谷氨酸的结构类似物。一种新颖的开发作用于mGluR的选择性化合物的方法为鉴别经由变构机制，通过 与不同于高保守性正位结合位点的位点结合来调节受体而起作用的化合物。最近，mGluR的正变构调节剂已作为提供该有吸引力的替代选择的新颖药 理学实体出现。多种化合物已描述为mGluR2正变构调节剂。W02004/092135 (NPS & Astra Zeneca) , W02004/018386, W02006/014918 及 W02006/015158 (Merck)、 W02001/56990(EliLilly)禾口 W02006/030032 及 W02007/104783(Addex & JanssenPharmaceutica)分别描述作为mGluR2正变构调节剂的苯基磺酰胺、苯乙酮、茚酮、 吡啶基甲基磺酰胺及吡啶酮衍生物。其中具体披露的化合物中没有一种在结构上与本专利技术化合物相关。已证明该等化合物不单独活化受体。更确切而言，其使得受体能够对单独诱导最小反应的一定浓度的谷氨酸产生最大反应。突变分析已明确证明mGluR2正变构调节剂的 结合不发生在正位位点处，而是发生在位于受体七跨膜区内的变构位点处。动物数据表明mGluR2的正变构调节剂在焦虑症及精神病模型中具有类似于正 位激动剂获得的效应的效应。展示mGluR2的变构调节剂对恐惧增强的惊吓及压力诱发 的焦虑症发热模型具有活性。此外，展示该化合物在开他敏(ketamine)或安非他命诱发 的运动亢进(hyperlocamotion)的逆转及精神分裂症的声音惊吓效应模型的安非他命 诱发的前脉冲抑制破坏的逆转中具有活性(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006，318，173-185 ； Psychopharmacology 2005,179,271—283)。最近动物研究进一步揭示代谢型谷氨酸受体亚型2的选择性正变构调节剂联 苯-茚酮(BINA)阻断精神病的迷幻药模型，从而支持靶向mGluR2受体以治疗精神分裂症 中的谷氨酸性功能异常的策略(Mol. Pharmacol. 2007，72，477-484)。虽然正变构调节剂使得谷氨酸反应能够增强，但也展示其增强诸如LY379268或 DCG-IV的正位mGluR2激动剂的反应。该数据提供证明另一治疗上述涉及mGluR2的神经及 精神疾病的新颖的治疗方法的证据，该方法将使用mGluR2的正变构调节剂以及mGluR2的 正位激动剂的组合。
技术实现思路
本专利技术涉及具有代谢型谷氨酸受体2调节剂活性的化合物，该化合物具有式(I) (I)及其立体化学异构体，其中R1为CV6烷基；C3_6环烷基；三氟甲基；经以下各基团取代的CV3烷基三氟甲基、 2，2，2-三氟乙氧基、C3_7环烷基、苯基或经C烷基、CV3烷氧基、氰基、卤基、三氟甲基或三 氟甲氧基取代的苯基；苯基；经1或2个选自由CV3烷基、C烷氧基、氰基、卤基、三氟甲基 及三氟甲氧基组成的组中的取代基取代的苯基；或4-四氢吡喃基；R2为氰基、卤基、三氟甲基、Cp3烷基或环丙基；R3为式(a)或(b)或(C)或(d)的基团 R4为氢；羟基C3_6环烷基；吡啶基；经一或两个Cu烷基取代的吡啶基；嘧啶基；经 一或两个C烷基取代的嘧啶基；苯基；经1或2个选自由以下各基团组成的组的取代基取 代的苯基商基、C烷基、羟基C烷基、单或多卤基CV3烷基、氰基、羟基、氨(胺)基、羧 基、CV3烷氧基CV3烷基、CV3烷氧基、单或多卤基-CV3烷氧基、Ch烷基羰基、单及二(Cp3烷 基)胺基及吗啉基；或带有两个相邻的其一起形成下式二价基团的取代基的苯基-N = CH-NH- (e)，-CH = CH-NH- (f)，或-O-CH2-CH2-NH- (g)；R5为氢、氟、羟基、羟基C烷基、羟基CV3烷氧基、氟C烷基、氟CV3烷氧基、吗啉 基或氰基；X为C或N，在此情况下，R5表示N上的电子对；或R4-X-R5表示式(h)或⑴或(j)的基团 η 为 0 或 1;q 为 1 或 2 ；R6为CV3烷基；C3_6环烷基；羟基C2_4烷基；(C3_6环烷基)CV3烷基；苯基；吡啶基； 或经1或2个选自由以下各基团组成的组的取代基取代的苯基或吡啶基卤基、C1^3烷基、 CV3烷氧基、羟基CV3烷基、三氟甲基及(CH2)m-CO2H,其中m = 0、1或2 ；或R6为式(k)的环状基团 其中R8为氢、CV3烷基、Cp3烷氧基、羟基Cp3烷基；ρ 为 1 或 2 ；Z为0、CH2或CR9 (OH)，其中R9为氢或C1^烷基；或R8 及 R9 形成基团-CH2-CH2-；R7为氢、卤基或三氟甲基；Y 为共价键、0、NH、S、SO、S02、C(OH) (CH3)、-CH2-O-, -O-CH2-, CHF 或 CF2 ；或R6-y为视情况经羟基或羟基CV3烷基取代的吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；且A 为 或 NH ；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一实施例中，本专利技术涉及式(I)化合物 或其立体化学异构体，其中R1为CV6烷基；三氟甲基；经以下各基团取代的C烷基三氟甲基、2，2，2-三氟 乙氧基、C3_7环烷基、苯基或经卤基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；苯基；经本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式（Ⅰ）的化合物，＊＊＊（Ⅰ）或其立体化学异构体，其中Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［３－６］环烷基；三氟甲基；经以下各基团取代的Ｃ↓［１－３］烷基：三氟甲基、２，２，２－三氟乙氧基、Ｃ↓［３－７］环烷基、苯基或经Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、氰基、卤基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；苯基；经１或２个选自由Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、氰基、卤基、三氟甲基及三氟甲氧基组成的组中的取代基取代的苯基；或４－四氢吡喃基；Ｒ↑［２］为氰基、卤基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。、三氟甲基、Ｃ↓［１－３］烷基或环丙基；Ｒ↑［３］为式（ａ）或（ｂ）或（ｃ）或（ｄ）的基团：＊＊＊Ｒ↑［４］为氢；羟基Ｃ↓［３－６］环烷基；吡啶基；经一或两个Ｃ↓［１－３］烷基取代的吡啶基；嘧啶基；经一或两个Ｃ↓［１－３］烷基取代的嘧啶基；苯基；经１或２个选自由以下各基团组成的组中的取代基取代的苯基：卤基、Ｃ↓［１－３］烷基、羟基Ｃ↓［１－３］烷基、单或多卤基Ｃ↓［１－３］烷基、氰基、羟基、氨（胺）基、羧基、Ｃ↓［１－３］烷氧基Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、单或多卤基－Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］烷基羰基、单及二（Ｃ↓［１－３］烷基）胺基及吗啉基；或带有两个相邻的其一起形成下式二价基团的取代基的苯基：－Ｎ＝ＣＨ－ＮＨ－（ｅ），－ＣＨ＝ＣＨ－ＮＨ－（ｆ），或－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－（ｇ）；Ｒ↑［５］为氢、氟、羟基、羟基Ｃ↓［１－３］烷基、羟基Ｃ↓［１－３］烷氧基、氟Ｃ↓［１－３］烷基、氟Ｃ↓［１－３］烷氧基、吗啉基或氰基；Ｘ为Ｃ或Ｎ，在此情况下，Ｒ↑［５］表示Ｎ上的电子对；或Ｒ↑［４］－Ｘ－Ｒ↑［５］表示式（ｈ）或（ｉ）或（ｊ）的基团：＊＊＊ｎ为０或１；ｑ为１或２；Ｒ↑［６］为Ｃ↓［１－３］烷基；Ｃ↓［３－６］环烷基；羟基Ｃ↓［２－４］烷基；（Ｃ↓［３－６］环烷基）Ｃ↓［１－３］烷基；苯基；吡啶基；或经１或２个选自由以下各基团组成的组中的取代基取代的苯基或吡啶基：卤基、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、羟基Ｃ↓［１－３］烷基、三氟甲基及（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＯ↓［２］Ｈ，其中ｍ＝０、１或２；或Ｒ↑［６］为式（ｋ）的环状基团：＊＊＊（ｋ）其中Ｒ↑［８］为氢、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、羟基Ｃ↓［１－３］烷基；ｐ为１或２；Ｚ为Ｏ、ＣＨ↓［２］或ＣＲ↑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-11-14 07120647.8一种具有式(I)的化合物，或其立体化学异构体，其中R1为C1-6烷基；C3-6环烷基；三氟甲基；经以下各基团取代的C1-3烷基三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、C3-7环烷基、苯基或经C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、卤基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；苯基；经1或2个选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、卤基、三氟甲基及三氟甲氧基组成的组中的取代基取代的苯基；或4-四氢吡喃基；R2为氰基、卤基、三氟甲基、C1-3烷基或环丙基；R3为式(a)或(b)或(c)或(d)的基团R4为氢；羟基C3-6环烷基；吡啶基；经一或两个C1-3烷基取代的吡啶基；嘧啶基；经一或两个C1-3烷基取代的嘧啶基；苯基；经1或2个选自由以下各基团组成的组中的取代基取代的苯基卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、单或多卤基C1-3烷基、氰基、羟基、氨(胺)基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、单或多卤基-C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单及二(C1-3烷基)胺基及吗啉基；或带有两个相邻的其一起形成下式二价基团的取代基的苯基-N＝CH-NH-(e)，-CH＝CH-NH- (f)，或-O-CH2-CH2-NH-(g)；R5为氢、氟、羟基、羟基C1-3烷基、羟基C1-3烷氧基、氟C1-3烷基、氟C1-3烷氧基、吗啉基或氰基；X为C或N，在此情况下，R5表示N上的电子对；或R4-X-R5表示式(h)或(i)或(j)的基团n为0或1；q为1或2；R6为C1-3烷基；C3-6环烷基；羟基C2-4烷基；(C3-6环烷基)C1-3烷基；苯基；吡啶基；或经1或2个选自由以下各基团组成的组中的取代基取代的苯基或吡啶基卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、三氟甲基及(CH2)m-CO2H，其中m＝0、1或2；或R6为式(k)的环状基团其中R8为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基；p为1或2；Z为O、CH2或CR9(OH)，R9为氢或C1-3烷基；或R8及R9形成基团-CH2-CH2-；R7为氢、卤基或三氟甲基；Y为共价键、O、NH、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、-CH2-O-、-O-CH2-、CHF或CF2；或R6-Y为视情况经羟基或羟基C1-3烷基取代的吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；且A为O或NH；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。FPA00001138204800011.tif,FPA00001138204800012.tif,FPA00001138204800021.tif,FPA00001138204800031.tif2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I) 或其立体化学异构体，其中R1为Cm烷基；三氟甲基；经以下各基团取代的Ci_3烷基三氟甲基、2，2，2_三氟乙氧 基、C3_7环烷基、苯基或经卤基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；苯基；经卤基、三氟甲 基或三氟甲氧基取代的苯基；或4-四氢吡喃基； R2为氰基、卤基、三氟甲基、(V3烷基或环丙基； R3为式(a)或(b)的基团 N—(CH2)n--- (a)或Re-Y(b)R4为氢；吡啶基；嘧啶基；经一或两个Ci_3烷基取代的嘧啶基；苯基；经1或2个选自由 以下各基团组成的组中的取代基取代的苯基卤基、烷基、羟基烷基、多卤基烷 基、氰基、羟基、氨(胺)基、羧基、Ch烷氧基(V3烷基、CH烷氧基、多卤基CH烷氧基、(V3 烷基羰基、单及二(Ci_3烷基)胺基及吗啉基；或带有两个相邻的其一起形成下式二价基团 的取代基的苯基 (g)；R5为氢、氟、羟基、羟基(V3烷基、羟基(V3烷氧基、氟烷基、氟烷氧基或氰基； X为C或N，在此情况下，R5表示N上的电子对； n为 或1 ；R6为苯基；吡啶基；或经1或2个选自由以下各基团组成的组中的取代基取代的苯基 或吡啶基卤基、烷基、(V3烷氧基、三氟甲基及(CH2)m-C02H，其中m = 0、1或2 ；或 R6为式(k)的环状基团 其中R8为氢、Ci_3烷基、Ci_3烷氧基、羟基Ci_3烷基； P为1或2 ；Z为0或CR9 (0H)，其中R9为氢或Ch烷基；或 R8及R9形成基团-CH2-CH2-； R7为氢、卤基或三氟甲基； Y 为共价键、0、NH、S、SO、S02 或 CF2 ；或 其药学上可接受的盐或溶剂化物。3.根据权利要求1所述的化合物或其立体化学异构体，其中R1为(V6烷基；三氟甲基；经三氟甲基或苯基取代的Ci_3烷基；或苯基R2为氰基或卤基；R3为式(a)或(b)的基团 (a)或(b)R4为嘧啶基；经一或两个烷基取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈斯阿韦利诺特拉班科苏亚雷斯，加里约翰特雷萨德尔恩，胡安安东尼奥维加拉米罗，乔斯玛丽亚锡德努涅斯，
申请(专利权)人：奥梅杨森制药有限公司，阿德克斯法尔马股份公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]