【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的咪唑并[l,2-a]吡啶衍生物,其为代谢型谷氨酸受体亚型 2( mGluR2)的正变构调节剂且适用于治疗或预防与谷氨酸功能异常相关的神经和精 神病症及涉及代谢型受体的mGluR2亚型的疾病。本专利技术还涉及包含该化合物的药物药物 组合物,制备该化合物及组合物的方法,及该化合物预防或治疗涉及mGluR2的神经和精神 病症及疾病的用途。
技术介绍
谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经传递素。谷氨酸在许多生 理功能中发挥重要作用,该生理功能诸如学习及记忆以及感官知觉、突触塑性发育、运动控 制、呼吸及心血管功能调控。此外,谷氨酸在其中存在谷氨酸能神经传递失衡的多种不同神 经及精神疾病中受到关注。谷氨酸经由活化离子移变谷氨酸受体通道(iGluR)及引起快速兴奋性传递的 NMDA、AMPA及红藻胺酸(kainate)受体来介导突触神经传递。另外,谷氨酸活化具有促成突触功效微调的更具调节性作用的代谢型谷氨酸受体 (mGluR)。谷氨酸经由与受体的较大细胞外胺基末端域(本文中称为正位结合位点)结合来 活化mGluR。该结合诱导使得G蛋白及细胞内信号转导路径活化的受体构型变化。mGluR2亚型经由活化G α i蛋白而负性偶联腺苷酸环化酶,且G α i蛋白的活化对 突触中的谷氨酸释放产生抑制。在中枢神经系统(CNS)中,mGluR2受体主要富集遍布皮质、 丘脑区、辅助嗅球、海马、扁桃体、尾壳核及伏核。临床试验中展示活化mGluR2可有效治疗焦虑症。另外,展示在多种动物模型中 可有效活化mGluR2,从而提供一种潜在的新颖的治疗精神分裂症、癫痫 ...
【技术保护点】
一种具有式(Ⅰ)的化合物,***(Ⅰ)或其立体化学异构体,其中R↑[1]为C↓[1-6]烷基;C↓[3-6]环烷基;三氟甲基;经以下各基团取代的C↓[1-3]烷基:三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、C↓[3-7]环烷基、苯基或经C↓[1-3]烷基、C↓[1-3]烷氧基、氰基、卤基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基;苯基;经1或2个选自由C↓[1-3]烷基、C↓[1-3]烷氧基、氰基、卤基、三氟甲基及三氟甲氧基组成的组中的取代基取代的苯基;或4-四氢吡喃基;R↑[2]为氰基、卤基;或其药学上可接受的盐或溶剂化物。、三氟甲基、C↓[1-3]烷基或环丙基;R↑[3]为式(a)或(b)或(c)或(d)的基团:***R↑[4]为氢;羟基C↓[3-6]环烷基;吡啶基;经一或两个C↓[1-3]烷基取代的吡啶基;嘧啶基;经一或两个C↓[1-3]烷基取代的嘧啶基;苯基;经1或2个选自由以下各基团组成的组中的取代基取代的苯基:卤基、C↓[1-3]烷基、羟基C↓[1-3]烷基、单或多卤基C↓[1-3]烷基、氰基、羟基、氨(胺)基、羧基、C↓[1-3]烷氧基C↓[1-3]烷基、C↓[1-3]烷氧基、单或多卤基- ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-11-14 07120647.8一种具有式(I)的化合物,或其立体化学异构体,其中R1为C1-6烷基;C3-6环烷基;三氟甲基;经以下各基团取代的C1-3烷基三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、C3-7环烷基、苯基或经C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、卤基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基;苯基;经1或2个选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、卤基、三氟甲基及三氟甲氧基组成的组中的取代基取代的苯基;或4-四氢吡喃基;R2为氰基、卤基、三氟甲基、C1-3烷基或环丙基;R3为式(a)或(b)或(c)或(d)的基团R4为氢;羟基C3-6环烷基;吡啶基;经一或两个C1-3烷基取代的吡啶基;嘧啶基;经一或两个C1-3烷基取代的嘧啶基;苯基;经1或2个选自由以下各基团组成的组中的取代基取代的苯基卤基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、单或多卤基C1-3烷基、氰基、羟基、氨(胺)基、羧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基、单或多卤基-C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单及二(C1-3烷基)胺基及吗啉基;或带有两个相邻的其一起形成下式二价基团的取代基的苯基-N=CH-NH-(e),-CH=CH-NH- (f),或-O-CH2-CH2-NH-(g);R5为氢、氟、羟基、羟基C1-3烷基、羟基C1-3烷氧基、氟C1-3烷基、氟C1-3烷氧基、吗啉基或氰基;X为C或N,在此情况下,R5表示N上的电子对;或R4-X-R5表示式(h)或(i)或(j)的基团n为0或1;q为1或2;R6为C1-3烷基;C3-6环烷基;羟基C2-4烷基;(C3-6环烷基)C1-3烷基;苯基;吡啶基;或经1或2个选自由以下各基团组成的组中的取代基取代的苯基或吡啶基卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、三氟甲基及(CH2)m-CO2H,其中m=0、1或2;或R6为式(k)的环状基团其中R8为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基;p为1或2;Z为O、CH2或CR9(OH),R9为氢或C1-3烷基;或R8及R9形成基团-CH2-CH2-;R7为氢、卤基或三氟甲基;Y为共价键、O、NH、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、-CH2-O-、-O-CH2-、CHF或CF2;或R6-Y为视情况经羟基或羟基C1-3烷基取代的吗啉基、吡咯烷基或哌啶基;且A为O或NH;或其药学上可接受的盐或溶剂化物。FPA00001138204800011.tif,FPA00001138204800012.tif,FPA00001138204800021.tif,FPA00001138204800031.tif2.根据权利要求1所述的化合物,其具有式(I) 或其立体化学异构体,其中R1为Cm烷基;三氟甲基;经以下各基团取代的Ci_3烷基三氟甲基、2,2,2_三氟乙氧 基、C3_7环烷基、苯基或经卤基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基;苯基;经卤基、三氟甲 基或三氟甲氧基取代的苯基;或4-四氢吡喃基; R2为氰基、卤基、三氟甲基、(V3烷基或环丙基; R3为式(a)或(b)的基团 N—(CH2)n--- (a)或Re-Y(b)R4为氢;吡啶基;嘧啶基;经一或两个Ci_3烷基取代的嘧啶基;苯基;经1或2个选自由 以下各基团组成的组中的取代基取代的苯基卤基、烷基、羟基烷基、多卤基烷 基、氰基、羟基、氨(胺)基、羧基、Ch烷氧基(V3烷基、CH烷氧基、多卤基CH烷氧基、(V3 烷基羰基、单及二(Ci_3烷基)胺基及吗啉基;或带有两个相邻的其一起形成下式二价基团 的取代基的苯基 (g);R5为氢、氟、羟基、羟基(V3烷基、羟基(V3烷氧基、氟烷基、氟烷氧基或氰基; X为C或N,在此情况下,R5表示N上的电子对; n为 或1 ;R6为苯基;吡啶基;或经1或2个选自由以下各基团组成的组中的取代基取代的苯基 或吡啶基卤基、烷基、(V3烷氧基、三氟甲基及(CH2)m-C02H,其中m = 0、1或2 ;或 R6为式(k)的环状基团 其中R8为氢、Ci_3烷基、Ci_3烷氧基、羟基Ci_3烷基; P为1或2 ;Z为0或CR9 (0H),其中R9为氢或Ch烷基;或 R8及R9形成基团-CH2-CH2-; R7为氢、卤基或三氟甲基; Y 为共价键、0、NH、S、SO、S02 或 CF2 ;或 其药学上可接受的盐或溶剂化物。3.根据权利要求1所述的化合物或其立体化学异构体,其中R1为(V6烷基;三氟甲基;经三氟甲基或苯基取代的Ci_3烷基;或苯基R2为氰基或卤基;R3为式(a)或(b)的基团 (a)或(b)R4为嘧啶基;经一或两个烷基取代的...
【专利技术属性】
技术研发人员:安德烈斯阿韦利诺特拉班科苏亚雷斯,加里约翰特雷萨德尔恩,胡安安东尼奥维加拉米罗,乔斯玛丽亚锡德努涅斯,
申请(专利权)人:奥梅杨森制药有限公司,阿德克斯法尔马股份公司,
类型:发明
国别省市:US[美国]
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