一种用于口服给药的缓释药物组合物，其包括大量微型片剂，微型片剂
在聚合物基质内包括治疗有效量的因子Xa抑制剂。微型片剂被适宜地封装
在明胶胶囊内。还描述了制造方法和使用方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括多个含有因子Xa抑制剂的 微型片剂的药物组合物本专利技术涉及药物组合物，其包括有效量的因子Xa抑制剂，例如(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-((3S)-l-[(lS)-l-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷 -31-基}乙烯磺酰胺(化合物A)或(^)-:0氯J-噻吩基)-iV-[(:35)J-氧代 -1-(2,3,4,5-四氢-1//-2-苯并氮杂輩-7-基)-3-吡咯烷基]乙烯磺酰胺(化合物 B),并涉及它们在治疗或预防需要因子Xa抑制剂的病症中的用途。专利技术背景因子Xa为酶中胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶类的成员。它是凝血级联系统 中的关键酶。因子Xa和Va与钙离子和磷脂的一对一结合将凝血酶原转化成 凝血酶。凝血酶通过将可溶性血浆蛋白质(纤维蛋白原)转化成不溶性纤维蛋 白在凝血机制中扮演重要角色。不溶性纤维蛋白基质被要求用于稳定初级止 血栓子。许多重要的疾病状态与异常止血有关。对于冠状动脉脉管系统，因 稳定动脉粥样硬化斑块破裂导致的异常血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定 心绞痛的主因。利用血栓溶解疗法和经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)治疗闭 塞性冠状动脉血栓都经常伴有要求即时溶解的受影响血管的急性血栓形成 再闭合(acute thrombotic reclosure)。对于静脉脉管系统，在下肢或腹部区域 中进行大手术的大部分患者都会经受静脉脉管系统中的血栓形成，这会导致 到受影响肢体的血流减少和易患肺栓塞的体质。弥散性血管内凝血通常在脓 毒性休克、某些病毒感染和癌症期间发生在两种血管系统内，特征在于凝血 因子快速消耗和系统性凝血，其导致在整个脉管系统内发生威胁生命的血栓 的形成，引起普遍的器官衰竭。除了它在富纤维蛋白的血块的形成中的直接 作用外，凝血酶还被报道对脉管系统和血液内的大量细胞组分具有显著生物 调节作用(Shuman， M.A Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986))。因子Xa抑制剂可用于治疗急性血管病(Turpie (2007) Arterioscler. Throm. Vase. Biol. 27:1238-47; Eriksson et al. (2006) Drugs 66(11):1411-1429)如急性 冠状动脉综合征(例如心肌梗塞和不稳定心绞痛的初级和次级预防以及与心4月几梗塞或心脏衰竭相关的血栓前后遗症(prothrombotic sequalae)的治疗)、包 括静脉血栓栓塞的血栓栓塞(VTE)(深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE))、与 血栓溶解疗法和经皮冠状动脉腔内成形术相关的急性血管闭塞、短暂性脑缺 血发作、周围动脉阻塞、血管内腔变窄(再狭窄)的预防和与心房纤颤有关的 血栓栓塞事件例如中风的预防(心房纤颤患者中的中风预防，SPAF)。因子 Xa抑制剂还可用于在遗传上易患动脉血栓形成或静脉血栓形成的患者和患 有与血栓形成诱因相关的疾病(例如2型糖尿病)的患者中预防血栓形成和并 发症。凝血酶被报道有助于肺成纤维细胞增殖，因此，因子Xa抑制剂可用 于治疗一些肺纤维化疾病。因子Xa抑制剂还通过抑制凝血并因此防止纤维 蛋白沉积和其相伴的转移促进而用于治疗肿瘤转移。因子Xa抑制剂还通过 它对蛋白酶激活受体(PAR l-4)的Fxa介导的活化的抑制而具有作为抗炎药 的用途。因子Xa抑制剂还可具有通过抑制血小板活化而作为抗动脉粥样硬 化药的用途。凝血酶可诱导神经突收缩，因此因子Xa抑制剂在神经退行性 疾病3口 Parkinson和Alzheimer疾病方面具有潜力(Haas et al. (1997) Biochim. Bi叩hys. Acta. 1343(1): 85-94)。因子Xa抑制剂还可具有在全血的制备、!Ui存、 分级或使用方面作为抗凝血剂的用途。它们还被报道用于与血栓溶解剂结合 使用，从而允许使用较低剂量的血栓溶解剂。因子Xa抑制剂包括PCT公开WO02100886 、 WO02100830 、 WO03043981、 WO03053925、 WO04052851、 WO04052878、 WO2004110997、 WO2004110434 、 WO2004111045 、 WO2004110435 、 WO2006027186 、 WO2006108709和WO2007059952中公开的那些，本文引入这些文献作为参 考。下面的出版物中也讨论了因子Xa抑制剂Watson等(2006) Bioorg. Med. Chem, Lett. 16(14):3784-8; Young等(2006) Bioorg. Med. Chem, Lett. 16(23) 5953-7; Senger等(2006) Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(22): 5731-5; Chan等 (2007) J. Med. Chem. 50(7): 1546-57; Young等(2007) Bioorg. Med. Chem. Lett. 17(10):2927-30;和Senger等(2007) 17(10):293l隱4。例如，(E)-2-(5-氯p塞吩-2-基)-N-K3S)-l-[(lS)-l-曱基-Z-吗啉-4-基J-氧代乙基]J-氧代吡咯烷-3-基〉乙 烯磺酰胺和/或其药学上可接受的溶剂化物为WO02/100886和WO02/100830 中公开的FXa抑制剂。(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-((3S)-l-[(lS)-l-甲基-2-吗啉 _4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺具有下面所示的结构(化 合物A，式I):、N、H，CN、(I)O(￡)-2-(5-氯-2-噻吩基)-A4(35>2-氧代-1 -(2,3，4,5-四氬-1//-2-苯并氮杂 革-7—基》3-吡咯烷基]乙烯磺酰胺和/或其药学上可接受的溶剂化物为 WO2007059952中公开的FXa抑制剂，并具有下面显示的结构(化合物B, 式II):需要具有特定释放性能的因子Xa抑制剂的緩释组合物。食物对因子Xa 抑制剂的吸收性能的影响也应最小。本专利技术提供因子Xa抑制剂的药物组合 物，其减轻食物影响并能在口服给药后的长时间内提供治疗有效水平的因子 Xa抑制剂，例如至少12或24小时，从而使每天两次给药或每天一次给药 成为可能。Schmitz等(2005) Journal of Pharmaceutical Sciences, 94(5), 966-973描述 了基于硫醇化聚卡波非和羟基乙基纤维素(HEC)聚合物并具有2mm直径和 lmm厚度的微型片剂(mini-tablet)制剂，以提供用于低分子量肝素(LMWH) 的以胃为目标的口服输送系统，低分子量肝素(LMWH)为具有因子Xa抑制 活性的亲水大分子多糖。类似地，WO00/48589(Emisphere)描述了包含与载 体混合的肝素药物的固体口服剂型，从而该剂型防止载体在经过GI道的低 PH区域期间沉淀，从而能在GI道中同时提供肝素药物和载体，以促进吸收6和/或增强肝素药物的生物利用度。其中描述的固体剂型包括片剂和多颗粒物，例如微型片齐'J 。描本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于口服给药的缓释药物组合物，其包括大量微型片剂，所述微型片剂具有小于５ｍｍ的直径并在聚合物基质内包括治疗有效量的因子Ｘａ抑制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.9.12 US 60/825,3141、用于口服给药的缓释药物组合物，其包括大量微型片剂，所述微型片剂具有小于5mm的直径并在聚合物基质内包括治疗有效量的因子Xa抑制剂。2、 根据权利要求1的緩释药物组合物，其中微型片剂被包含在胶嚢或 药嚢中。3、 根据权利要求1或权利要求2的緩释药物组合物，其中微型片剂具 有小于4.5mm的直4至。4、 根据权利要求1-3中任何一项的緩释药物组合物，其中微型片剂为 肠溶包衣的。5、 根据权利要求1 - 4中任何一项的緩释药物组合物，其中肠溶包衣包 括曱基丙烯酸共聚物。6、 根据权利要求1-5中任何一项的緩释药物组合物，其中基质聚合物 为高分子量聚合物。7、 根据权利要求6的緩释药物组合物，其中高分子量聚合物具有100000 - 800000道尔顿的分子量。8、 根据权利要求7的缓释药物组合物，其中高分子量聚合物为HPMC。9、 根据权利要求1-8中任何一项的緩释药物组合物，其中微型片剂包 括20-60 %的基质聚合物，基于除胶嚢外的组合物的总重量。10、 根据权利要求9的緩释药物组合物，其中微型片剂包括25-30%的 基质聚合物，基于除胶嚢外的组合物的总重量。11、 根据权利要求1-IO中任何一项的緩释药物组合物，其中微型片剂 还包括微晶纤维素。12、 根据权利要求11的緩释药物组合物，其中微型片剂包括20-50%的 微晶纤维素，基于除胶嚢外的组合物的总重量。13、 根据权利要求12的緩释药物组合物，其中微型片剂包括20-50%的 微晶纤维素，基于除胶嚢外的组合物的总重量。14、 用于口服给药的緩释药物组合物，其包括因子Xa抑制剂，其具有 单次口服剂量给药于健康成人后的体内最大血浆浓度(C丽)，其中C眼xGMR 禁食进食的比在0.90到1.15之间。15、 用于口服...
【专利技术属性】
技术研发人员：奥马尔·A·阿布贝克，胡勇，金伯利·A·莱米，罗伯特·F·勒波斯基，潘仁南，卡姆利什·R·帕特尔，拉赫尔·P·舒克拉，
申请(专利权)人：奥马尔·A·阿布贝克，胡勇，金伯利·A·莱米，罗伯特·F·勒波斯基，潘仁南，卡姆利什·R·帕特尔，拉赫尔·P·舒克拉，
类型：发明
国别省市：GB
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