超多孔水凝胶制造技术

本发明专利技术的特征在于改性的超多孔水凝胶（ＳＰＨｓ）和它们的形成方法。本发明专利技术的ＳＰＨｓ通过仔细地选择疏水／亲水反应活性成分和通过协调发泡和聚合反应进行制备，这导致形成时ＳＰＨｓ具有均匀的结构和有利的物理和机械性能，包括溶胀、强度、坚固性和回弹性。当用于非常恶劣的溶胀环境中时，本发明专利技术的ＳＰＨｓ特别地用于延长时间期间，比如胃中胃液的低ｐＨ环境。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及形成具有改良的物理和机械性能的超多孔水凝胶的方法。
技术介绍
超多孔水凝胶(SPHs )是亲水和/或疏水聚合物链的多孔网络。SPHs 含有多个直径为微米至毫米范围的孔，这使得它们能够在无水状态下以 独立于它们的尺寸的方式Y又在极短的时间内(a fraction of minute)吸收 数十倍于它们重量的含水流体。SPH孔在水凝胶基体中相互连接，从而 使得吸收的流体可以自由移动通过通道(毛细管)。这些相互连接的孔 使得SPHs溶胀显著快于具有相同溶胀能力的常规水凝胶。美国专利No. 6，271，278详细描迷了各种SPHs、的制备。SPHs还由Chen等人在丄 Biomed. Mater. Res. 44:53 - 62， 1999中进行了描述。SPHs通常以亲水单体为基础进行制备，所述亲水单体包括丙烯酸 和它的盐、丙烯酰胺、丙烯酸磺基丙酯的钾盐、丙烯酸羟乙酯和甲基丙 烯酸羟乙酯。通常，初始单体的亲水或者疏水性质可以控制SPH的性能， 包括溶胀(能力和速率)和机械性能(弹性、抗压强度和回弹力)。在 亲水超多孔水凝胶的情形中，离子在聚合物骨架(例如，离子性单体) 中的存在或者亲水官能团(比如，例如羟基、羧基、酰胺基和氨基)在 聚合物中的存在对于溶胀是有利的。这些水凝胶可以在非常短的时间内 溶胀至非常大的尺寸。与它们的优异溶胀性能相反，这些水凝胶经常会 具有弱机械性能。相反地，以牺牲有利的溶胀性能为代价，增强的机械 性能可以由较低亲水超多孔水凝胶获得。SPHs可以用作药物递送系统(DDSs:参见Park等人，Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery, 1993， Iechnomic Pub. Co,;和Hydrogels and Biodegradable Polymers for Bioapplications (ACS Symposium Series, 627) ， 1996， Eds.， Ottenbrite等人，American Chemical Society,或者 Park等人的美国专利No.6,271,278)。用作DDSs的SPHs已经被用于在 特定时间内，从体内的特定位置释放药物试剂。特别是，SPHs已经被用作胃滞留设备，其延长口服给药的药物残留在上消化道内的时间，从 而促进药物吸收。为了胃内滞留的目的，SPHS的数种品质都是重要的。SPH必须能够溶胀至足以延迟SPH经幽门括约肌从胃中的释放的尺寸。通常认为，对于口服剂型，为了保持在禁食状态的胃中，它们的尺寸必须为15mm或者更大。此外，禁食状态的胃条件的特征在于极大升高的 机械和化学应力的环境。因此，适宜的SPH必须足够强壮以抵抗胃内的 酸性条件以及胃蠕动期间产生的压力，其可以显示出100- 130 cm H20 的最大压力。一种潜在的胃滞留系统的设计涉及将SPH合并入适于人类消化的 胶嚢中。在进入患者的胃时，胶嚢崩解并释放SPH,在此SPH溶胀以促 进胃滞留。为了以这种方式应用，SPHs必须表现出充分的溶胀和机械 性能以促进胃滞留。在本领域中，没有任何已知的SPHs表现出所有这 些性能。由此，在本领域中，仍然需要兼具充分的溶胀和高-强度机械性 能的SPHs以用于非常恶劣的环境中，比如胃内的胃介质。
技术实现思路
专利技术扭无述本专利技术的特征在于具有稳定的物理和机械性能的超多孔水凝胶 (SPHs),和制备具有这些性能的SPHs的方法。通过控制SPH结构的 亲水性/疏水性和通过协调SPH形成期间的发泡/聚合条件，期望的性能 可以得到实现。本专利技术的第 一方面的特征在于 一种制备超多孔水凝胶的方法，通过 a)制备包括甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)的烯属-不饱和单体、至少一 种交耳关剂，至少一种性质-改性剂的混合物，其中HEMA以大于80wt% 的量存在于混合物中；和b)通过使混合物与至少一种聚合试剂(例如， 热引发剂或者产生氧化-还原反应的试剂)接触导致化合物的聚合反应， 从而形成水凝胶。在优选的实施方案中，性质-改性剂具有离子-可配合 的位置。在另一优选实施方案中，步骤a)的混合物包括至少一种具有 离子-可配合位置的性质-改性剂，包含选自(例如，H+、 Na+、 K+、 NH4+、 Ca2+、 Mg2+、 Ba2+、 Cu2+、 Zn2+、 Mn2+、 Fe2+、 Fe3+、 Cr3+、 A产或者Ce4+) 的离子。在一种实施方案中，性质-改性剂选自单体，例如丙烯酸；聚合物；和多酚配合剂。在另一实施方案中，步骤a)的混合物进一步包括一种或者多种稀释剂、发泡剂、助泡剂(foammgaid)和泡沫稳定剂。发泡剂可以以固 体团块的形式加入；溶解在含水或者有机/含水溶剂系统中；分散在有机 溶剂中；用有机化合物涂覆，从而使得所述发泡剂在水中的溶解被延迟； 封装从而使得所述发泡剂在水中的溶解被延迟；或者分散在参与超多孔 水凝胶聚合反应中的单体中。水凝胶的聚合反应包括使混合物在基本上 与水凝胶的凝胶化的同时经受发泡条件。在另一实施方案中，步骤a)的混合物进一步包括发泡剂和助泡剂， 其中助泡剂与发泡剂在其加入到混合物中后5 ~ 15秒内反应。在另 一优 选的实施方案中，步骤a)的混合物可以另外包括一种或者多种烯属不 饱和共聚单体，其以小于20wt。/o的量存在于混合物中。在另一实施方案中，步骤b)的聚合反应在约20°C ~约IO(TC范围 的温度下发生。在另一实施方案中，温度在约55°C ~约75。C的范围内。 另外地，温度可以在约30°C ~约6(TC的范围内。在本专利技术笫一方面的实施方案中，所述方法进一步包括c)使水凝 胶与一种或者多种离子(例如，H+、 Na+、 K+、 NH4+、 Ca2+、 Mg2+、 Ba2+、 Cu2+、 Zn2+、 Mn2+、 Fe2+、 Fe3+、 Cr3+、 A^+或者Ce4+)在平衡条件下反 应。优选使用未在步骤a)中使用的至少一种离子；或者，如果在步骤 a)和c)中使用相同的离子混合物，则在这些步骤中使用的离子的比例 不同。步骤c)的混合物还可以包括螯合剂，例如一^介、二价或者三价 离子的盐。特别地，螯合剂可以选自氯化钾、氯化钙和氯化铝。在另一优选的实施方案中，在步骤(c)之后，水凝胶可以进一步 用一种或者多种离子(例如，H+、 Na+、 K+、 NH4+、 Ca2+、 Mg2+、 Ba2+、 Cu2+、 Zn2+、 Mn2+、 Fe2+、 Fe3+、 Cr3+、 Al或者Ce4+)在平衡条件下处 理。在该方法的步骤c )期间，优选混合物的温度保持在约20°C ~约80 °C ,更优选约20°C ~约60°C ，和最优选约20°C ~约4(TC之间。在另一实施方案中，对水凝胶进行去水，例如通过冷冻干燥进行去 水。水凝胶的冷冻干燥可以通过如下进行，(a)在23°C -10。C范围的 温度下，以约rC 约5。C/小时的冷却速率冷冻水凝胶；(b)将水凝胶 保持在约-5。C 约-20。C范围的温度下达约16~约24小时；(c)在约-5°C ~约-20°C范围的温度下和在小于约0.2 Torr的压力下冷冻干燥样品约 60 约80小时；(d)以约1°C ~约5'C/小时的速本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备超多孔水凝胶的方法，所述方法包含以下步骤：　ａ）制备含有烯属－不饱和单体甲基丙烯酸羟乙酯（ＨＥＭＡ）、至少一种交联剂，和至少一种含有离子－可配位位置的性质－改性剂的混合物，其中所述ＨＥＭＡ以大于８０ｗｔ％的量存在于所述混合物中 ；和　ｂ）通过使所述混合物与至少一种聚合剂接触，使得所述混合物发生聚合反应，从而形成所述水凝胶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-7-6 60/818,8911.一种制备超多孔水凝胶的方法，所述方法包含以下步骤a)制备含有烯属-不饱和单体甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、至少一种交联剂，和至少一种含有离子-可配位位置的性质-改性剂的混合物，其中所述HEMA以大于80wt％的量存在于所述混合物中；和b)通过使所述混合物与至少一种聚合剂接触，使得所述混合物发生聚合反应，从而形成所述水凝胶。2. 权利要求l的方法，其中所述性质-改性剂具有包含选自H+、Na+、 K+、 NH4+、 Ca2+、 Mg2+、 Ba2+、 Cu2+、 Zn2+、 Mn2+、 Fe2+、 Fe3+、 Cr3+、 Al和Ce的离子的离子-可配位位置。3. 权利要求1的方法，进一步包含c) 使所述水凝胶与一种或者多种选自H+、 Na+、 K+、 NH4+、 Ca2+、 Mg2+、 Ba2+、 Cn2+、 Zn2+、 Mn2+、 Fe2+、 Fe3+、 Cr3+、 A产或者Ce籽的离 子在平衡条件下反应。4. 权利要求l的方法，其中步骤a)的混合物进一步包括一种或者 多种稀释剂、发泡剂、助泡剂和泡沫稳定剂。5. 权利要求1的方法，其中所述聚合剂包含热引发剂或者产生氧化 还原反应的^式剂。6. 权利要求4的方法，其中所述发泡剂通过与酸发生化学反应或者 通过分解和在所述分解期间释放气体促进发泡。7. 权利要求1的方法，其中(i) 步骤a)的混合物进一步包含发泡剂和助泡剂，其中在将所述 发泡剂加入到混合物中之后，发泡剂在5 15秒内与助泡剂反应；或者(ii) 步骤a)的混合物进一步包含一种或者多种烯属-不饱和共聚 单体，其以小于20 wt。/。的量存在于所述混合物中。8. 权利要求7的方法，其中所述烯属-不饱和共聚单体为丙烯酸 (AAc)及其盐、丙烯酸的d—6烷基酯及其盐、曱基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸的d—6烷基酯、丙烯酰胺(AAm)、丙烯酸的Cw烷基酰胺、 丙烯酸的<32-12二烷基酰胺、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、甲基丙烯酰 胺、甲基丙烯酸的Cw烷基酰胺、曱基丙烯酸的Cw2二烷基酰胺、N-环丙基曱基丙烯酰胺、N,N-丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯腈、丙烯酸(2-羟乙基)酯(HEA)、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸异癸酯、曱基丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸月桂基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯、丙烯酸(2-羟丙基)酯、甲基丙烯酸(2-羟丙基)酯(HPMA )、 丁二醇单丙烯酸酯、衣康酸、N-乙烯基吡咯烷酮(VP)、丙烯酸N,N-二 甲氨基乙酯、氯化二烯丙基二甲基铵(DADMAC)、氯化2-(曱基丙烯酰 氧基)乙基三曱基铵、2-丙烯酰氨基-2-曱基-l-丙磺酸(AMPS)、 3-磺基 丙基丙烯酸钾(SPAK)、 3-磺基丙基曱基丙烯酸钾(SPMAK)或者硫酸 2-(丙烯酰氧基乙基)三甲基铵曱基酯(ATMS)。9. 权利要求7的方法，其中所述混合物包含丙烯酸和HEA作为共 聚单体。10. 权利要求l的方法，其中所述交联剂为N,N，-亚曱基二丙烯酰胺 (BIS)、 N,N，-亚乙基二丙烯酰胺(EBA)、聚乙二醇二丙烯酸酯 (PEGDA)、聚乙二醇二曱基丙烯酸酯(PEGDMA)、乙二醇二环氧甘油醚、烷氧基化的环己烷二甲醇二丙烯酸酯、二季戊四醇五丙烯酸酯、 乙氧基化的(9)三羟曱基丙烷三丙烯酸酯、乙氧基化的(15)三羟曱基丙烷 三丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇(550)单甲基丙烯酸酯、乙氧基化的曱基丙 烯酸羟乙酯、曱氧基聚乙二醇(350)曱基丙烯酸酯、曱基丙烯酸缩水甘油 酯、聚酰氨基胺表氯醇树脂、三羟曱基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)、哌 。秦二丙烯酰胺、戊二醛或者表氯醇。11. 权利要求4的方法，其中所述稀释剂为去离子水(DI)、乙醇、 异丙醇(IPA)或者在水中的与水可混溶的有机溶剂。12. 权利要求4的方法，其中所述助泡剂为选自丙烯酸、柠檬酸、 乙酸、氢氯酸、磷酸、碳酸、硼酸、硫酸、对甲苯磺酸、硝酸、氢溴酸 和氯酸的有才几或者无^L酸。13. 权利要求4的方法，其中所述发泡剂为碳酸盐、碳酸氢盐或者 其盐或者偶氮化合物。14. 权利要求3的方法，其中所述混合物包含选自一价、二价和三 价离子盐的螯合剂。15. 权利要求14的方法，其中所述螯合剂选自氯化钾、氯化钙和氯 化铝。16. 权利要求l的方法，其中性质-改性剂选自单体、聚合物或者多 盼酉己^立剂。17. 权利要求16的方法，其中单体为丙烯酸。18. 权利要求16的方法，其中聚合物包含一种或者多种下列物质(a) 多糖，其选自藻酸盐及其衍生物、壳多糖、壳聚糖及其衍生 物、纤维素及其衍生物、淀粉及其衍生物、环糊精、右旋糖酐及其衍生 物、树月交、木质素、果月交、皂角苷、脱氧核醣核酸和核醣核酸；(b) 聚合物、多肽或者蛋白质，其选自白蛋白、牛血清白蛋白、 酪蛋白、胶原蛋白、凝血因子、明胶及其衍生物、麦醇溶蛋白、甘氨酸 钠碳酸盐、细菌细胞膜酶和聚(氨基酸)；或者(c) 由一种或者多种选自丙烯醛钾、(甲基)丙烯酰胺类化合物、(曱 基)丙烯酸及其盐、(甲基)丙烯酸酯类化合物、丙烯腈、乙烯、乙二醇、 亚乙基亚胺、环氧乙烷、苯乙烯石黄酸盐、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯 和乙烯基吡咯烷酮的单体组成...

【专利技术属性】
技术研发人员：H奥米迪安，J古铁雷斯罗卡，
申请(专利权)人：艾博特呼吸有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]