增加生物活性化合物的体内生物活性制造技术

本发明专利技术涉及具有增加的体内生物活性的化合物，特别涉及具有增加的诸如抗线虫活性或抗真菌活性、免疫抑制活性、新陈代谢影响活性和／或抗癌活性之类的药物活性的化合物。具体来讲，本发明专利技术涉及一种包含根据通式（Ｉ）的青蒿素衍生物的化合物，青蒿素衍生物在位置１或２共价连接到具有生物活性的化合物，从而增加所述化合物或其药物可接受的盐的生物活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有增加的体内生物活性的化合物，特别涉及具有增加的诸如抗线虫 活性或抗真菌活性、免疫抑制活性、新陈代谢影响活性和/或抗癌活性之类的药物活性的 化合物。本专利技术还涉及一种制备所述化合物的方法，以及该化合物在治疗需要治疗的哺乳 动物，优选地在治疗需要治疗的人的过程中的应用。
技术介绍
化合物的体内生物活性，特别是化合物或药物的药物活性是由其药物动力学参数 来确定的。通常来讲，使用药物动力学参数来描述人体或动物体对药物的反应。这些参数的 示例是人体或动物体中的药物吸收、药物分布、新陈代谢转化或药物降解。此外，使用药效参数来描述人体或动物体对药物的反应。换言之，药效参数涉及 化合物或药物的活性机制，诸如受体的激动活性或拮抗活性、膜损伤、免疫应答的抑制或激 活、DNA结合、有影响的化学反应、有影响的信号级联放大等。将另外的化合物耦合(诸如共价耦合或连接(linking))到已知的药物会很大程 度地影响药物的药物动力学参数，诸如人体或动物体中的药物吸收、药物分布和/或新陈 代谢转化或药物降解。例如，通过(共价)耦合的化合物使药物的吸收增加，从而只要较低的药物浓度就 能够达到没有(共价)耦合到化合物的药物所需的浓度的治疗效果。当这样的(共价)耦合的化合物有利地改善药物的分布时(诸如将药物定位到体 内的特定位置，该药物仅局部地在该位置发挥其治疗活性)，获得了相似的效果。其他优点 还可以是降低毒性。此外，如果(共价)耦合的化合物根据药物的药物活性形式使药物的新陈代谢转 化降低或增加，则可以降低待给服的药物的浓度或者尝试改变治疗方案。(共价)耦合的化合物还可能影响药物的一种或多种药效参数。在这种情况下效 果可能是额外的(即，(共价)耦合的化合物和药物的药物活性的总和)或协同的。此外，(共价)耦合的化合物与药物结合可能提供之前没有认识到或者未知的有 益药物活性。无论(共价)耦合的化合物的作用机制(即，提高甚或是提供药物动力学和/或 药效参数或特性)是什么，都可以通过例如降低要被给服的药物的量来获得改善且有益的 治疗效果。作为另一示例，通过例如改善的药物(局部)分布或者增加或降低的新陈代谢转 化而提供的降低的毒性能够使药物的浓度增加，因此可以获得提高的有益药效。
技术实现思路
考虑到根据药物的药物动力学和/或药效特性或特点而将化合物(共价)耦合到7已知的药物的上述可能益处和优点，本专利技术的目的在于提供将(已知)药物(共价)耦合 到化合物这样的组合。根据本专利技术，本专利技术的目的通过包含根据通式(I)的青蒿素衍生物的化合物来实 现，青蒿素衍生物在位置1或2共价连接到具有生物活性的化合物，优选的是具有药物活性 的化合物，从而增加所述化合物的生物活性，优选的是药物活性 本专利技术的专利技术人惊奇地发现将根据通式(I)的青蒿素衍生物共价耦合到具有生 物活性的化合物，优选的是药物，对所述化合物的生物活性，优选的是药物活性有有益的影 响。在多数情况下并优选地，通过有利地影响生物活性化合物(优选的是药物)的一 种或多种诸如人体或动物体中的药物吸收、药物分布和/或药物新陈代谢转化之类的药物 动力学参数，提供了有益的生物活性，优选的是药物活性。然而，上述内容并没有排除如下情形根据本专利技术的共价耦合的青蒿素衍生物可 能地、额外地通过提供一种或多种改善的，甚或新的药效特性来影响所述生物活性化合物 的生物活性，优选的是药物活性。作为起始化合物，根据通式(I)的青蒿素衍生物包括在位置1和/或位置2的至 少一个耦合基团(coupling group)，以与诸如-OH基团的生物活性化合物反应。除了在位置1或2提供至少一个耦合基团以外，根据本专利技术的青蒿素衍生物起始 化合物还可以在位置1或2被支链或非支链的Ci-Q烷基或芳基(诸如甲基、乙基或丙基基 团，优选的是甲基基团)取代。根据本专利技术通式(I)的青蒿素衍生物的一种可以从已知的抗疟疾药物青蒿素的 生物合成的中间体(即，双氢青蒿素(DHA))衍生而来。根据本专利技术的该方面，在双氢青蒿素(DHA)的位置1或2上的丙酸酯、异丙酯、丁 酸酯和乙酸酯部分根据本专利技术也是尤为适用的。在双氢青蒿素的情况下，初始青蒿素衍生物的位置1包括-0H基团，该-0H基团允 许生物活性化合物例如通过酯化反应或醚化反应共价耦合到位置1。这些反应是有机化学领域的公知常识，并且可以在多数有机化学教科书(诸如 Organic Chemistry, John Mcmurry, Brooks/Cole,6th edition)中找到。提供式(I)的另一起始青蒿素衍生物是脱氧青蒿素。在该起始化合物中，能够在 位置2提供诸如-0H的耦合基团。提供式(I)的另一起始青蒿素衍生物是脱水双氢青蒿素(AHA)。该化合物包括位 置1和位置2之间的双键，从而允许生物活性化合物通过中间反应共价耦合到位置1或位置2，中间反应例如为在位置1提供相应的衍生物的0、N或S的亲核反应，或者通过反马可 尼可夫加成(anti-markofnikoffaddition)在位置2的羟基化反应。这些反应是有机化学领域的公知常识，并且可以在多数有机化学教科书(诸如 Organic Chemistry, John Mcmurry, Brooks/Cole,6th edition)中找到。因此，在本专利技术的优选实施例中，根据本专利技术的青蒿素衍生物从由双氢青蒿素、脱 水双氢青蒿素和脱氧青蒿素组成的组中选择的化合物衍生而来。在本专利技术的优选实施例中，生物活性化合物，优选的是药物活性化合物通过硫键 (-S-)、醚键(-0-)、酯键(-0C0-)或胺键(-N-)被耦合到根据本专利技术的青蒿素衍生物(诸如脱水双氢青蒿素)。在本专利技术的该实施例中具体优选的是硫键(-S-)和醚键(-0-)。根据一个优选实施例，本专利技术的具有生物活性的化合物在根据通式(I)的化合物 的位置1上共价连接到本专利技术的青蒿素衍生物。根据另一优选实施例，本专利技术的具有生物活性的化合物在根据通式(I)的化合物 的位置2上共价连接到本专利技术的青蒿素衍生物。在本专利技术具体优选的实施例中，被共价耦合到青蒿素衍生物的生物活性化合物是 N-(1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。N-(1H_苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯是一种抗线虫的制剂，特别是杀真菌剂，还 以诸如 carbendazim、carbendazole、mecarzole、funaben 等多个同义词来命名。N-(1H_苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯与根据本专利技术的青蒿素衍生物的共价耦合 有益地提高该药物抗线虫，特别是抗真菌的活性。根据本专利技术该实施例的最优选的方面，本专利技术提供一种根据式(II)的化合物 或者提供一种根据式(III)的化合物 在本专利技术的具体特别优选的实施例中，共价耦合到根据本专利技术的青蒿素衍生物的 生物活性化合物是甲氧基乙酸(methoxyacetetic acid)。甲氧基乙酸是一种免疫抑制剂，还被称作甲氧基乙酸(methoxyethanoicacid)或2-甲氧基乙酸(2-methoxyacetetic acid)。甲氧基乙酸与根据本专利技术的青蒿素衍生物的共价耦合有益地提高该药物的免疫 抑制活性。根据本专利技术该实施例的最优选方面，本专利技术提供一种根据式(IV)的化合物 在本专利技术另一具体优选的实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含根据通式（Ⅰ）的青蒿素衍生物的化合物，＊＊＊（Ⅰ）所述青蒿素衍生物在位置１或２共价连接到具有生物活性的化合物或该化合物的药物可接受的盐，从而增加所述具有生物活性的化合物的生物活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-9-10 PCT/EP2007/007868一种包含根据通式(I)的青蒿素衍生物的化合物，所述青蒿素衍生物在位置1或2共价连接到具有生物活性的化合物或该化合物的药物可接受的盐，从而增加所述具有生物活性的化合物的生物活性。FPA00001133130100011.tif2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物通过硫键-S-、醚 键-O-、酯键-OCO-或胺键-N-被共价连接到所述青蒿素衍生物。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物在位置1共价连 接到所述青蒿素衍生物。4.如权利要求1或2所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物在位置2共价连 接到所述青蒿素衍生物。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，所述青蒿素衍生物从由双氢青蒿 素、脱水双氢青蒿素和脱氧青蒿素组成的组中选择的化合物衍生而来。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是 Ν-(1Η-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是甲氧 基乙酸。8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是2，2-二氯乙酸酯。9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是 5-氟-IH-嘧啶-2，4-二酮。10.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是乙酸酯。11.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是异丁酸酯。12.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是丁酸酯。13.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是丙 基戊酸酯。14.一种根据式(II)的化合物15.一种根据式(III)的化合物16.一种根据式(IV)的化合物17.一种根据式(V)的化合物18.一种根据式(VI)的化合物19.一种根据式(VII)的化合物20.一种根据式(VIII)的化合物21.一种根据式(IX)的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰斯赫尔维简森，沙希德艾哈迈德索默洛，
申请(专利权)人：达夫拉法尔玛有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]