用于治疗糖原合酶激酶（GSK3）相关疾病的咪唑-嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐。本发明专利技术还涉及含 有所述化合物的药物制剂以及所述化合物在治疗中的用途。本发明专利技术进一步 涉及制备式(I)化合物的方法和该方法中所使用的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有GSK3抑制活性的式(I)化合物的任意的和所有的互变异构形式。 式(I)化合物的定义还包括体内可水解酯、溶剂化物或其盐的溶剂化物。 还应该理解部分式(I)化合物可能存在溶剂化或非溶剂化形式，例如水合形式。应该理解的是，本专利技术包括具有GSK3抑制活性的所有这些溶剂化形式。 制备方法 本专利技术还提供了制备式(I)化合物或者其可药用盐或体内可水解酯的方法，所述方法包括 a)使式(II)的嘧啶与式(III)化合物反应， 式(II)的嘧啶 式(III)化合物 其中R1、R2、R3、R4和A的定义除非另外特别指出如同式(I)所定义； 其中A含有芳族单环或二环杂环； 其中Y是可置换的基团； 以及随后任选 b)将式(I)化合物转化为其它式(I)化合物； c)脱除任意的保护基团；以及 d)形成可药用盐或体内可水解酯。 Y是可置换的基团，例如卤素(如氯、溴或碘)或磺酰氧基(如三氟甲烷磺酰氧基)。根据本专利技术一实施方案，Y是氯、溴或碘。 用于上述反应的具体反应条件如下 步骤a)式(II)的胺和式(III)化合物可以在标准Buchwald-Hartwig条件下一起反应(例如，参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Am.Chem.Soc.，125，6653；J.Org.Chem.，62，1568和6066)，例如反应条件如下在醋酸钯存在下，在适宜溶剂例如芳香溶剂如甲苯、苯或二甲苯中，与适宜碱例如无机碱如碳酸铯，或有机碱如叔丁醇钾中，在适宜配体例如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘或2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯存在下，在+25至+90℃的温度范围内。 式(II)的嘧啶(其中R3是甲基；以及R2和R4同式(I)中定义的)可以按照方案1制备 方案1 式(II)的嘧啶的备选合成如方案2所述，其中Rx选自相同或不同的C1-6烷基，以及R2、R3和R4如式(I)中定义。 方案2 式(III)化合物是可商购得到的化合物，或者是文献中已知的化合物，它们也可以通过本领域已知的标准方法制备得到。 式(IV)化合物(其中R3具有通式结构Ra-CH-Rb，其中Ra和Rb是氢或者一起形成四氢吡喃环，其中R4是氢或C1-3烷基，所述C1-3烷基可以任选被一个或多个卤素取代，其中R2是氟，Rx定义同上)可以按照方案3制备 方案3 式(Va)、(Vb)和(Vc)化合物是可商购得到的化合物，或者是文献中已知的化合物，它们也可以通过本领域已知的标准方法制备得到。化合物(Vf)在烯烃周围可以存在E或Z构型。 此外，式(Ia)化合物还可以通过将中间体例如化合物VI反应制备得到，化合物VI由式(II)化合物通过与三甲基硅烷基溴化物(TMSBr)和亚硝酸叔丁酯(t-butylnitrite)在极性疏质子溶剂中反应制备得到，除非另外特别指出，其中R1、R2、R3、R4和A同式(I)中定义；A是饱和或部分饱和的碳环或者饱和或部分饱和的杂环。 方案4 A还可以是受保护的饱和或部分饱和杂环(例如叔丁氧基羰基保护的哌啶)或者具有保护基的饱和或部分饱和碳环(例如取代在环己基环上的叔丁氧基羰基保护的氨基)，在上述情形中，其它的式(Ia)化合物可以通过脱除保护基团制备，随后将该胺反应以得到例如酰胺或磺酰胺。如方案5所示，其中将式(Ib)的起始化合物(其中R3是四氢吡喃-4-基，R4是甲基，R2是氟，A是哌啶-4-基，R5是-C(＝O)O-以及R7是叔丁基)脱保护得到仲胺，所述胺反应得到式(Id)化合物(其中R5是C(O)以及R7定义同上)或者式(Ic)化合物(其中R5是SO2以及R7定义同上)。式(Ib)化合物的脱保护反应可以在酸性介质或溶剂例如三氟乙酸(TFA)或无水盐酸的甲醇溶液中进行。得到式(Id)化合物的酰胺偶联反应可以使用标准酰胺偶联试剂在极性疏质子溶剂中、在碱存在下进行。式(Ic)的磺酰胺可以通过与磺酰卤(例如氟、氯或溴)在极性疏质子溶剂中、在碱存在下反应制备得到。 方案5 式(Ie)化合物可以通过将式(VII)的醛中间体使用伯胺或仲胺如方案6所示还原得到。上述反应可以通过将所述醛与胺混合于极性疏质子溶剂中形成亚胺，然后再将该亚胺还原为胺而实现。还原胺化条件包括例如提供胺和醛在NMP中的混合物，在亚胺形成后，向所述混合物中加入氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。 方案6 应该理解的是，在上述步骤之前或者紧接之后，可以通过标准的芳香取代反应引入或者通过常规的官能基团修饰手段生成本专利技术化合物中的某些不同环取代基，这些也包括在本专利技术的方法方面中。这些反应和修饰手段包括例如借助芳香取代反应引入取代基、还原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。用于这类步骤的试剂和反应条件是化学领域熟知的。芳香取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基；使用例如酰基卤化物和路易斯酸(Lewis acid)(如三氯化铝)在弗里德尔-克拉夫茨(Friedel Crafts)条件下引入酰基；使用烷基卤化物和路易斯酸(如三氯化铝)在弗里德尔-克拉夫茨条件下引入烷基；以及引入卤素基团。修饰手段的具体实例包括通过例如使用镍催化剂催化氢化或使用铁在盐酸存在下同时加热处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。 还应该理解的是，在本文所述的一些反应中可能需要/希望保护化合物中某些敏感基团。需要或希望进行保护的情形以及用于保护的适宜方法是本领域普通技术人员已知的。常规的保护基团可以按照标准实践使用(例如参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1999)。因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基那样的基团，则可以希望在本文所述的一些反应中对这些基团进行保护。 适于氨基或烷基氨基的保护基例如为酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。上述保护基的脱保护条件必然随保护基的选择而变化。因而，例如，酰基(例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基)可例如通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠))进行水解来脱除。或者，酰基(例如丁氧基羰基)可例如通过用合适的酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)进行处理来脱除，而芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)可例如通过用催化剂(例如钯/碳)进行氢化或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)进行处理来脱除。适于伯氨基的候选保护基为例如酞酰基，所述酞酰基可通过用烷基胺(例如二甲氨基丙胺)或用肼进行处理来脱除。 适于羟基的保护基为例如酰基(例如烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基))或芳基甲基(例如苄基)。上述保护基的脱保护条件必然随保护基的选择而变化。因而，例如，酰基(例如烷酰基或芳酰基)可例如通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物(例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离碱形式的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ａ是杂环基或碳环基；其中所述杂环基或碳环基任选在碳原子上被一个或多个Ｒ↑［１］取代，以及其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则所述－ＮＨ－部分中的氮原子任 选被基团－Ｒ↑［５］－Ｒ↑［７］取代，条件是所述碳环基不是苯基；　Ｒ↑［１］选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨磺酰基、氨甲酰基、Ｃ↓［１－３］烷基、碳环基、杂环基和基团－Ｒ↑［６］－Ｒ↑［７］，其中所述Ｃ↓［１－３］烷基任选被一个或 多个卤素取代，以及其中所述碳环基或杂环基任选与Ａ一起形成共轭环系；　Ｒ↑［２］选自卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基；　Ｒ↑［３］选自甲基、Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［６］炔基、６－元非芳族碳环基和６－元非芳族杂环 基，其中所述Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［６］炔基、碳环基或杂环基任选被一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、三氟甲氧基、Ｃ↓［１－３］卤代烷基或Ｃ↓［１－３］烷基；　Ｒ↑［４］选自氢、Ｃ↓［１－３］烷基、氰基和Ｃ↓［１－３］卤 代烷基，其中所述Ｃ↓［１－３］烷基或Ｃ↓［１－３］卤代烷基任选被一个或多个ＯＲ↑［８］取代；其中Ｒ↑［８］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］卤代烷基；　Ｒ↑［５］选自－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［９］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［Ｚ］－、－ ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１０］）－、－ＳＯ↓［２］Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－；其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立地选自氢或Ｃ↓［１－６］烷基，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基任选被一个或多个Ｒ↑［１９］取代；以及其中ｍ是０、１、２或３，其中ｚ是１或２；　Ｒ↑［６］选自－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［１１］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１２］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］－、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１３］）－、－Ｎ（Ｒ↑［１４］）ＳＯ↓［２］－、－（ＣＨ↓［ ２］）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［１５］）－、－ＯＳＯ↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［１６］）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［１７］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１８］）－和（－ＣＨ↓［２］－）↓［ｎ］；其中Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１８］独立地选自氢或Ｃ↓［１－６］烷基，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基任选被一个或多个Ｒ↑［１９］取代；以及其中ｎ是０、１、２或３，其中ｐ是０、１、２或３，其中ｒ是０、１或２；　Ｒ↑［７］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、碳环基－Ｃ↓［１－４］烷基－、杂环基－Ｃ↓［１－４］烷基－、碳环基和杂环基；其中Ｒ↑［７］任选在碳原子上被一个或多个Ｒ↑［２０］取代；其中如果所述杂环基含 有－ＮＨ－部分，则所述－ＮＨ－部分中的氮原子任选被选自Ｒ↑［２１］的基团取代；　Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷氧基－、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨甲酰基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］－、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基Ｃ↓［１－６］烷基－Ｒ↑［２２］－、杂环基Ｃ↓［１－６］烷基－Ｒ↑［２３］－、碳环基－Ｒ↑［２４］－和杂环基－Ｒ↑［２５］－；其中ａ是０、１或２；以及其中Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］各自独立地任选在碳原子上被一个或多个Ｒ↑［２６］取代；以及其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则所述－ＮＨ－部分中的氮原子任选被选自Ｒ↑［２７］的基团取代；　Ｒ↑［２２］、Ｒ↑［２３］、Ｒ↑［２４］和Ｒ↑［２５］独立地选自－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［２８］）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ↑［２９］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ ３０］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［Ｓ］－、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［３１］）－和－Ｎ（Ｒ↑［３２］）ＳＯ↓［２］－；其中Ｒ↑［２８］、Ｒ↑［２９］、Ｒ↑［３０］、Ｒ↑［３１］和Ｒ↑［３２］独立地选自氢或Ｃ↓［１－６］烷基，以及ｓ是０、１或２；　 Ｒ↑［２１］和Ｒ↑［２７］独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.6.27 US 60/816,7551.游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐其中A是杂环基或碳环基；其中所述杂环基或碳环基任选在碳原子上被一个或多个R1取代，以及其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述-NH-部分中的氮原子任选被基团-R5-R7取代，条件是所述碳环基不是苯基；R1选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨磺酰基、氨甲酰基、C1-3烷基、碳环基、杂环基和基团-R6-R7，其中所述C1-3烷基任选被一个或多个卤素取代，以及其中所述碳环基或杂环基任选与A一起形成共轭环系；R2选自卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基；R3选自甲基、C6烷基、C6烯基、C6炔基、6-元非芳族碳环基和6-元非芳族杂环基，其中所述C6烷基、C6烯基、C6炔基、碳环基或杂环基任选被一个或多个下述基团取代卤素、氰基、三氟甲氧基、C1-3卤代烷基或C1-3烷基；R4选自氢、C1-3烷基、氰基和C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选被一个或多个OR8取代；其中R8独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R5选自-C(O)N(R9)-、-S(O)z-、-SO2N(R10)-、-SO2O-、-C(O)-、-C(O)O-和-(CH2)m-；其中R9和R10独立地选自氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R19取代；以及其中m是0、1、2或3，其中z是1或2；R6选自-O-、-N(R11)C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)r-、-SO2N(R13)-、-N(R14)SO2-、-(CH2)pN(R15)-、-OSO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R16)C(O)O-、-N(R17)C(O)N(R18)-和(-CH2-)n；其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地选自氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R19取代；以及其中n是0、1、2或3，其中p是0、1、2或3，其中r是0、1或2；R7选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基-C1-4烷基-、杂环基-C1-4烷基-、碳环基和杂环基；其中R7任选在碳原子上被一个或多个R20取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述-NH-部分中的氮原子任选被选自R21的基团取代；R19和R20独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a-、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基、碳环基C1-6烷基-R22-、杂环基C1-6烷基-R23-、碳环基-R24-和杂环基-R25-；其中a是0、1或2；以及其中R19和R20各自独立地任选在碳原子上被一个或多个R26取代；以及其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述-NH-部分中的氮原子任选被选自R27的基团取代；R22、R23、R24和R25独立地选自-O-、-N(R28)-、-C(O)-、-N(R29)C(O)-、-C(O)N(R30)-、-S(O)s-、-SO2N(R31)-和-N(R32)SO2-；其中R28、R29、R30、R31和R32独立地选自氢或C1-6烷基，以及s是0、1或2；R21和R27独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨甲酰基、碳环基、杂环基、碳环基-C1-6烷基-、杂环基-C1-6烷基-、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R21和R27各自独立地任选在碳原子上被一个或多个R33取代；以及R26和R33独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基-C1-3烷基-、甲氧基-C1-3烷基-、乙氧基-C1-3烷基-、异丙氧基-C1-3烷基-、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基和杂环基；其中所述碳环基或杂环基任选被卤素、甲基、三氟甲基、氰基或乙基取代。2.权利要求1的化合物，其中A是杂环基或碳环基；其中所述杂环基或碳环基任选在碳原子上被一个或多个R1取代，以及其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述-NH-部分中的氮原子任选被-R5-R7取代，条件是所述碳环基不是苯基；R1选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、氨磺酰基、氨甲酰基、C1-3烷基、碳环基、杂环基和基团-R6-R7，其中所述C1-3烷基任选被一个或多个卤素取代，以及其中所述碳环基或杂环基任选与A一起形成共轭环系；R2选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基；R3选自甲基、C6烷基、C6烯基、C6炔基、6-元非芳族碳环基和6-元非芳族杂环基，其中所述C6烷基、C6烯基、C6炔基、碳环基或杂环基任选被一个或多个下述基团取代卤素、氰基、三氟甲氧基、C1-3卤代烷基或C1-3烷基；R4选自氢、C1-3烷基、氰基和C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选被一个或多个OR8取代；其中R8独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R5选自-C(O)N(R9)-、-S(O)z-、-SO2N(R10)-、-SO2O-、-C(O)-、-C(O)O-和-(CH2)m-；其中R9和R10独立地选自氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R19取代；以及其中m是0、1、2或3，其中z是1或2；R6选自-O-、-N(R11)C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)r-、-SO2N(R13)-、-N(R14)SO2-、-(CH2)pN(R15)-、-OSO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R16)C(O)O-、-N(R17)C(O)N(R18)-和(-CH2-)n；其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地选自氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R19取代；其中n是0、1、2或3，其中p是0、1、2或3，其中r是0、1或2；R7选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基-C1-4烷基-、杂环基-C1-4烷基-、碳环基和杂环基；其中R7任选在碳原子上被一个或多个R20取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述-NH-部分中的氮原子任选被选自R21的基团取代；R19和R20独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a-、碳环基、杂环基、碳环基C1-6烷基-R22-、杂环基C1-6烷基-R23-、碳环基-R24-和杂环基-R25-；其中a是0、1或2；其中R19和R20各自独立地任选在碳原子上被一个或多个R26取代；以及其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述-NH-部分中的氮原子任选被选自R27的基团取代；R22、R23、R24和R25独立地选自-O-、-N(R28)-、-C(O)-、-N(R29)C(O)-、-C(O)N(R30)-、-S(O)s-、-SO2N(R31)-和-N(R32)SO2-；其中R28、R29、R30、R31和R32独立地选自氢或C1-6烷基，以及s是0、1或2；R21和R27独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨甲酰基、碳环基、杂环基、碳环基-C1-6烷基-、杂环基-C1-6烷基-、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R21和R27各自独立地任选在碳原子上被一个或多个R33取代；以及R26和R33独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基-C1-3烷基-、甲氧基-C1-3烷基-、乙氧基-C1-3烷基-、异丙氧基-C1-3烷基-、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基和杂环基；其中所述碳环基或杂环基任选被卤素、甲基、三氟甲基、氰基或乙基取代。3.权利要求1或2的化合物，其中A是杂环基或碳环基；其中所述杂环基或碳环基任选在碳原子上被一个或多个R1取代，以及其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述-NH-部分中的氮原子任选被-R5-R7取代，条件是所述碳环基不是苯基；R1选自C1-3烷基、碳环基、杂环基和基团-R6-R7，其中所述C1-3烷基任选被一个或多个卤素取代，以及其中所述碳环基或杂环基任选与A一起形成共轭环系；R2选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基；R3选自甲基、C6烷基、6-元非芳族碳环基和6-元非芳族杂环基，其中所述C6烷基、碳环基或杂环基任选被一个或多个下述基团取代卤素、氰基、三氟甲氧基、C1-3卤代烷基或C1-3烷基；R4选自氢、C1-3烷基、氰基和C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选被一个或多个OR8取代；其中R8独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R5选自-C(O)N(R9)-、-S(O)z-、-SO2N(R10)-、-SO2O-、-C(O)-、-C(O)O-和-(CH2)m-；其中R9和R10独立地选自氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R19取代；以及其中m是0、1、2或3，其中z是1或2；R6选自-O-、-N(R11)C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)r-、-SO2N(R13)-、-N(R14)SO2-、-(CH2)pN(R15)-、-OSO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R16)C(O)O-、-N(R17)C(O)N(R18)-和(-CH2-)n；其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18独立地选自氢或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个R19取代；以及其中n是0、1、2或3，其中p是0、1、2或3，其中r是0、1或2；R7选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基-C1-4烷基-、杂环基-C1-4烷基-、碳环基和杂环基；其中R7任选在碳原子上被一个或多个R20取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述-NH-部分中的氮原子任选被选自R21的基团取代；R19和R20独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基-、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨甲酰基、碳环基、杂环基、碳环基C1-6烷基-R22-、杂环基C1-6烷基-R23-、碳环基-R24-和杂环基-R25-；以及其中R19和R20各自独立地任选在碳原子上被一个或多个R26取代；以及其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述-NH-部分中的氮原子任选被选自R27的基团取代；R22、R23、R24和R25独立地选自-O-、-N(R28)-、-C(O)-、-N(R29)C(O)-、-C(O)N(R30)-、-S(O)s-、-SO2N(R31)-和-N(R32)SO2-；其中R28、R29、R30、R31和R32独立地选自氢或C1-6烷基，以及s是0、1或2；R21和R27独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨甲酰基、碳环基、杂环基、碳环基-C1-6烷基-、杂环基-C1-6烷基-、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R21和R27各自独立地任选在碳原子上被一个或多个R33取代；以及R26和R33独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基-C1-3烷基-、甲氧基-C1-3烷基-、乙氧基-C1-3烷基-、异丙氧基-C1-3烷基-、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N，N-二乙基氨磺酰基、碳环基和杂环基；其中所述碳环基或杂环基任选被卤素、甲基、三氟甲基、氰基或乙基取代。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2是卤素或氰基。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2是卤素。6.权利要求5的化合物，其中R2是氟。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3选自6-元非芳族碳环基或6-元非芳族杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选被一个或多个下述基团取代卤素、氰基、三氟甲氧基、C1-3卤代烷基或C1-3烷基。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3是非芳族6-元杂环基。9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R3是四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基。10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R3是四氢吡喃-4-基。11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R4是C1-3烷基或C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基或C1-3卤代烷基任选被一个或多个OR8取代；其中R8独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R4是C1-3烷基。13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R4是甲基。14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中A是杂环基；其中所述杂环基任选在碳原子上被一个或多个R1取代，以及其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述-NH-部分中的氮原子任选被-R5-R7取代。15.权利要求14的化合物，其中A是哌啶-4-基、四氢吡喃-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、异喹啉-4-基或吡啶-2-基。16.权利要求1-13中任一项的化合物，其中A是非芳族碳环基；其中所述碳环基任选在碳原子上被一个或多个R1取代。17.权利要求16的化合物，其中所述非芳族碳环基是环己基。18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R1是C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被一个或多个卤素取代。19.权利要求18的化合物，其中R1是甲基。20.权利要求18的化合物，其中R1是被一个或多个卤素取代的C1-3烷基。21.权利要求20的化合物，其中R1是三氟甲基。22.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R1选自基团-R6-R7。23.权利要求22的化合物，其中R6选自-O-、-(CH2)pN(R15)-、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R16)C(O)O-和(-CH2-)n。24.权利要求23的化合物，其中R6选自-O-、-(CH2)pN(R15)-、-C(O)-和(-CH2-)n。25.权利要求23或24的化合物，其中R6是(-CH2-)n，以及n是0或1。26.权利要求23或24的化合物，其中R6是-(CH2)pN(R15)-，以及p是1。27.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R5选自-C(O)N(R9)-、-S(O)z-、-C(O)-、-C(O)O-和-(CH2)m-；以及其中m是0或1，其中z是2。28.权利要求27的化合物，其中R5选自-S(O)z-、-C(O)-、-C(O)O-和-(CH2)m-；以及其中m是0或1，其中z是2。29.权利要求23-28中任一项的化合物，其中R7选自氢、C1-6烷基、碳环基-C1-4烷基-、杂环基-C1-4烷基-、碳环基和杂环基；其中R7任...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰里米·伯罗斯，费尔南多·许尔塔，托拜厄斯·赖因，迪迪尔·罗蒂西，卡林·斯塔夫，多米尼卡·图雷克，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE