用于调节细胞粘附分子表达的组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种用于调节或弱化细胞粘附分子的细胞因子诱导性细胞表面表达的组合物，包括一种结合地高辛的抗体。本发明专利技术还提供了一种调节或弱化患者体内细胞粘附分子的细胞因子诱导性细胞表面表达的方法，所述方法通过将地高辛抗体组合物给予需要这类治疗的患者进行。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体而言涉及免疫学和医学，更具体而言，涉及用于调节先子的药物:合物和^法，所述药^组合物和方法可用于治疗感染和非感 染性病症、障碍和疾病。
技术介绍
许多感染状态、非感染性障碍和病理的潜在特征为具有局部或全身 炎症。炎症是一种针对感染、组织损害和损伤的先天性免疫应答和必要 的防御反应。炎症的首要目标是预防感染原浸润或者将感染限于局部并 加以根除，以及修复周围组织。炎性应答由渗出过程和细胞过程组成。 所述渗出过程包括含有蛋白质(例如纤维蛋白和免疫球蛋白)的液体的运 动，感染或损伤的上游血管的扩张和下游血管的收缩，以及受感染组织 的毛细血管通透性增强(导致血浆向该组织中的净流失(水肺))。所述细 胞过程包括个体白细胞、内皮细胞和其他细胞类型的一系列粘附和活化 事件。白细胞和内皮细胞活化导致白细胞从脉管系统渗出进入所述受到 感染或损害的组织中，在所述组织中它们充当吞噬细胞用以移除细菌和细胞碎片以及诱发进一步的炎性或免疫应答。如果所述损伤原持续存在 或者如果存在妨碍生物体内免疫稳态的炎性或免疫应答调节缺陷，则可 能会出现慢性或全身性炎症。慢性或全身性炎症会导致白细胞继续渗出 进入组织，以及巨噬细胞释放会损害该生物体组织的毒素(包括活性氧 簇)。当炎症对血管内皮和主要器官系统产生有害作用时，会出现全身炎症反应综合征(SIRS)。当全身性炎症是由细菌、病毒、真菌或寄生虫 引起时，其被称为脓毒症(sepsis)。如果脓毒症或SIRS导致了在给予 充分液体复苏后仍无法纠正的持续性低血压，则会发生感染性休克。出 血可能也会导致类似感染性休克的症状，例如组织缺血、器官功能障碍 和血管衰竭。脓毒症是创伤(包括严重的出血和烧伤)后发病和死亡的一 个主要原因。每年，在美国有超过750000人罹患严重脓毒症，并且有 超过215000人死于该病症。如果患者非常年幼(早产新生儿)或非常年长，或者具有一种或多种 下述状况，则所述患者可能有患有脓毒症或SIRS的风险，所述状况为 创伤或损伤或烧伤；病危；重症社区获得性肺炎；腹内手术；脑[脊l膜 炎；慢性疾病(包括糖尿病、心力衰竭、慢性肾衰竭和慢性阻塞性肺病)； 免疫低下状态(HIV/AIDS、使用细胞毒性和免疫抑制试剂(例如化学疗 法、放射疗法和类固醇))；蜂窝织炎；尿路感染；或者酒精成瘾或药物 成瘾(alcohol or drug addition)。SIRS和脓毒症均为针对感染和损伤的过度应答。这些过度应答通 过炎症、血凝和受损纤溶的一种不受控级联反应破坏了稳态，导致全身 性血管舒张，所述全身性血管舒张又会导致器官和组织灌注降低以及弥 散性血管内凝血(DIC)。严重出血、脓毒症和SIRS可能会导致全身组 织缺氧和组织损害，从而导致休克(给予充分液体复苏后仍无法纠正的 低血压)和多器官功能障碍综合征(MODS，，)，通常会导致死亡。抗感染 剂、复苏和支持性医护也不一定能预防微血管功能障碍或进行性器官功 能障碍，所述病症在充分给予氧气后仍可能会持续下去。SIRS和脓毒症是常见的微脉管系统疾病。微血管功能障碍的特征 在于灌注和氧利用率下降(导致微血管血栓形成)，以及功能性毛细血管 密度降低。微血管功能障碍的特征还在于内皮功能障碍，包括血管紧张 度下降、毛细血管通透性增加、内皮细胞凋亡和粘附分子表达增加(导5致白细胞-内皮相互作用增强)。白细胞和内皮细胞的活化，以及这些细胞之间的相互作用均为炎症的先决条件。A d 4^n^套k^s2^si aL^^ 睡rpt工i娃m :2> U> -広t ，滋 n队^myjo，、^v g湖Ci引。-、j ，7ceTui^1—j /工、f/u/,了、王迎、蛋白酶和细胞外基质合成、血管舒张、血管渗透性和血管生成的调节。 由于处于炎症级联反应的起点，内皮细胞在许多病症、障碍和疾病(包 括炎症与先天性和获得性免疫应答)的病理生理学中起到了关键性作 用。因此，内皮细胞在具有炎性和/或免疫应答的障碍和疾病中是重要的 治疗干预耙标。白细胞粘附和活化通过一个事件级联发生，包括被内皮细胞捕获、沿内皮细胞层(lining)滚动、緩慢滚动、牢固粘附到所述内皮细胞的表面 上，以及经由邻近内皮细胞的胞间空间迁移至受感染的组织中。滚动是 通过与一大类被称为选择素的细胞粘附分子的低亲和力的可逆结合来 发生的，所述选择素包括内皮选择素(E-选择素，，)、血小板选择素(P-选择素)和白细胞选择素(L-选择素)。内皮细胞表达P-选择素和E-选 择素。L-选择素是在白细胞表面上表达的，它除了促进白细胞-内皮细 胞相互作用外，还会促进白细胞之间的粘附，从而增强单独的白细胞-内皮细胞相互作用的效果。白细胞与内皮细胞之间的牢固粘附---种高亲和力且基本稳定的连接一一是通过几类被称为整联蛋白的白细胞粘附分子和来源自免 疫球蛋白超家族的粘附分子来加以促进的。所述免疫球蛋白超家族包括 尤其是细胞间粘附分子(ICAM，例如ICAM-1和ICAM-2)、血管细 胞粘附分子-l(VCAM)、神经细胞粘附分子(NCAM)和各种连接粘 附分子(JAM，例如JAM-A、 JAM-B、 JAM-C)。尽管粘附分子通常 是在细胞表面表达的，但它们也可能会以可溶分子的形式存在于循环中 以及细胞外液中；可溶性粘附分子浓度的增加和某些粘附分子的细胞表 面表达与某些病理相关。细胞因子在限制和控制致病性感染方面以及在调控炎症和免疫应 答方面起到了关键性作用。促炎性细胞因子与抗炎性细胞因子之间的稳 态是维持适当的炎性和免疫应答所必需的。促炎性细胞因子包括某些干 扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)和某些白细胞介素(IL)。当存在 感染、损伤和/或细胞损害时，由白细胞(主要是活化的巨喧细胞、活化 的T-淋巴细胞、天然杀伤细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞)、成纤维细6胞、内皮细胞、脑星形胶质细胞和其他细胞分泌TNF。 TNF促进其他 促炎性细胞因子的产生，所述其他促炎性细胞因子包括但不限于干扰素 (例如干扰素Y或IFN-y)和各种白细胞介素(例如IL-ip、 IL-lap、 IL-6 和IL-8)。类似地，其他促炎性细胞因子也可以促进TNF的产生。TNF和其他促炎性细胞因子还会活化细胞，以便特别是增加细胞粘 附分子(细胞表面上的受体和配体)的细胞表面表达以及刺激血小板活化 因子的释放，从而诱导对血管内皮细胞的促凝血活性和增加白细胞的粘 附。细胞粘附分子的增加会导致增加白细胞-内皮细胞相互作用；滚动； 嗜中性粒细胞、单核细胞、活化的T辅助细胞和T-细胞毒性细胞以及 记忆T和B细胞的粘附和渗入至所述受感染或损害的组织。在该组织 中，T和B细胞活化导致抗体和补体释放。TNF和其他促炎性细胞因 子所诱导的细胞粘附分子包括特别是VCAM-1、 ICAM-1和E-选择素。TNF和其他促炎性细胞因子及它们各自的受体是目前对感染与炎 性和免疫障碍进行治疗干预的耙标。目前，许多抗细胞因子疗法均处于 临床试验阶段或者已经被指出可用在脓毒症、银屑病、类风湿性关节炎、 强直性脊柱炎、克罗恩病(Crohn's disease )、炎性肠病和溃疡性结肠炎 的临床治疗中。单克隆TNF-a抗体、全长人类TNF-a抗体和多克隆TNF本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于调节或弱化细胞粘附分子的细胞因子诱导性细胞表面表达的药物组合物，包括一种地高辛抗体组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-7-3 60/818,3131. 一种用于调节或弱化细胞粘附分子的细胞因子诱导性细胞表面表达的药物组合物，包括一种地高辛抗体组合物。2. 权利要求l的药物组合物，其中所述细胞粘附分子为内皮细胞粘附分子。3. 权利要求2的药物组合物，其中所述细胞粘附分子选自ICAM、 VCAM或E-选择素。4. 权利要求1的药物组合物，其中所述地高辛抗体包括地高辛免疫 Fab。5. 权利要求l的组合物，其中所述细胞因子为肺瘤坏死因子。6. —种用于调节或弱化细胞粘附分子的细胞因子诱导性细胞表面表达的方法，包括使细胞与地高辛抗体组合物接触的步骤。7. 权利要求6的方法，其中所述细胞为内皮细胞。8. 权利要求6的方法，其中所述细胞粘附分子选自ICAM、 VCAM或E-选择素。9. 一种用于弱化患者体内细胞粘附分子的细胞因子诱导性细胞表面表达的方法，包括使细胞与地高辛抗体组合物接触的步骤，其中所述 细胞在患有细胞因子介导的病症的患者体内。10. —种用于调节或弱化患者体内细胞粘附分子的细胞因子诱导性细胞 表面表达的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的地高...

【专利技术属性】
技术研发人员：查尔斯戴维阿代尔，
申请(专利权)人：查尔斯戴维阿代尔，
类型：发明
国别省市：US[美国]