高速甲基化法、PET示踪剂制备用试剂盒以及PET用示踪剂的制造方法技术

本发明专利技术涉及芳香族化合物或链烯基化合物的高速甲基化法、其中使用的ＰＥＴ示踪剂制备用试剂盒、以及使用其的ＰＥＴ用示踪剂的制造方法，该高速甲基化法能够在温和的条件下，以毒性不那么强的有机硼化合物为基质，迅速且高收率地得到用甲基或氟代甲基标记的芳香族化合物、链烯基化合物，其特征在于，在非质子性极性溶剂中，在钯（０）配合物、膦配体及碱的存在下，使甲基碘或Ｘ－ＣＨ↓［２］Ｆ（其中，Ｘ是能够容易地作为阴离子脱离的官能团）与在硼上结合了芳香族环或链烯基的有机硼化合物进行交叉偶联。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及以短时间进行芳香族化合物、链烯基化合物的甲基化、氟代甲基化的高速甲基化法。本专利技术可以适合用于对于正电子放射断层图像摄影(以下称为“PET”)重要的放射性示踪剂的合成。
技术介绍
所谓PET法，是将放出正电子、用短寿命放射核标记的标记化合物(以下称为“示踪剂”)给药于生物体内，利用PET照相机(由γ射线闪烁器和光电子增倍管组成的检测器)计测由该示踪剂产生的γ射线，并利用计算机将其在体内的分布制成图像的方法。该PET法作为核医学检查法用于癌细胞等肿瘤部位的确定、阿耳茨海默病和脑梗塞等的诊断、以及忧郁症等精神疾病的诊断、治疗评价、药物动力学和药效评价中。 作为PET法中使用的短寿命放射核种类，通常使用11C、18F。用11C标记的示踪剂利用了存在于全部有机化合物中的碳原子，因此适用范围极宽，成为理想的放射核种类。此外，作为用于合成用11C标记的示踪剂的前体的11CH3I、11CO、11CO2这样的化合物，制备法已充分地确立，能够稳定地得到精制的前体。因此，用11C标记的示踪剂能够称为PET法中优异的示踪剂。 但是，11C的半衰期只有20分钟左右，因此采用11C的标记化反应，合成、精制以及直到给药于生物体内必须在40分钟以内(半衰期的2倍以内)进行。因此，研究了各种使用11C而以短时间合成PET示踪剂的方法。 为了合成PET示踪剂，目前为止，尝试了将用11C标记化的甲基导入O、N、S等杂原子中。但是，该方法中，由于11C与代谢不稳定的O、N、S等杂原子结合，因此在生物体内到达靶脏器之前，11C甲基有可能因代谢而脱去。因此，可能不能进行正确的诊断、治疗评价。 对此，将用11C标记化的甲基直接结合到有机化合物的碳原子上时，可获得如下的优点。 首先，第1，甲基是在立体上最小、并且无极性的官能团，在导入后也能够使得对母体化合物的生物活性产生的影响为最小限度。 第2，用11C标记化的示踪剂的半衰期短达20分钟左右，因此使得1天中实施多个试行实验、临床试验成为可能，而且也不需要对合成反应后产生的放射标记化副产物的处理等施以特别的注意。 第3，C-甲基化物与O-甲基化物、N-甲基化物相比，在代谢过程中显示高稳定性，并且能够将11C甲基导入代谢关联化合物、代谢拮抗物质等重要化合物的碳母核中。如上所述，以稳定的形态使用用11C甲基将碳母核结构进行了标记的代谢关联化合物、代谢拮抗物质等，能够更正确地进行各种疾病的诊断、治疗评价。 对于合成用11C标记的化合物的方法，存在如下的文献。 即，专利文献1中公开了11C标记化甲基碘的制造方法，其包括在压力下将二氧化碳和氢混合而制成第1混合物的工序；使上述第1混合物在催化剂上通过而产生甲醇的工序；以及使上述甲醇在碘化试剂上通过而形成甲基碘的工序。 此外，专利文献2中公开了11C-L-蛋氨酸的合成方法，通过采用γ-氰基-α-氨基丁酸合成酶的酶反应而将11C甲硫醇转化为11C-L-蛋氨酸。 此外，专利文献3中公开了11C标记化光气的合成方法，其特征在于，由11C标记的四氯化碳合成11C标记化的光气时，使用氧化铁。 此外，专利文献4中公开了11C标记化甲基卤的合成方法，其特征在于，将溶解于有机溶剂中的LiAlH4导入细管内后，通过使惰性气体通过而使溶剂蒸发，在细管内面内形成残存的LiAlH4薄膜，接着，导入11CO2气体，与残存的该LiAlH4反应，进一步导入氢卤酸或卤化氢气体，在细管内制造11CH3X(X表示卤素原子)。 此外，专利文献5中公开了如下方法为了使用具有110分钟半衰期的18F，迅速合成监测大脑的多巴胺代谢的PET示踪剂，使用固相法得到氟标记多巴。即，为了缩短合成的标记化合物的精制过程，在固体支持体上介由连接物而使氟添加到用二甲基锡保护的多巴上，得到用18F标记的6-L-氟代多巴。 上述专利文献中公开的使用11C的PET示踪剂的制备方法，为了制备PET示踪剂，合成所需要的时间仍然长，在收率、纯度方面也不充分。因此，用于确实地进行诊断、药物动力学研究尚不充分。因此，希望出现更高速的反应，即高收率的11C放射核的导入方法。 在这样的状况下，本专利技术人等开发了使甲基碘和有机锡化合物进行Stille型偶联反应的高速甲基化法，引人注意(非专利文献1)。该方法使得在Stille型偶联反应中目前为止认为困难的芳香族环的碳和SP3碳的交叉偶联成为可能。例如，在铜盐、碳酸钾的存在下，在DMF溶剂中使甲基碘、过量的三丁基苯基锡烷、三邻甲苯基膦和不饱和钯在60℃反应5分钟，则甲基化以90％以上的收率进行。药剂、药剂候选化合物中，多是在其基本骨架中具有芳香族环、链烯基的化合物，使得芳香族环的碳和SP3碳的交叉偶联成为可能的该方法，能够将11C标记甲基导入芳香族环中，因此能够弄清生物体内的这些药剂、药剂候选化合物在生物体内的动态。实际上，本专利技术人等将该方法应用于前列腺素衍生物示踪剂，成功地实现了人脑内的前列腺素受体的图像化等，已证明了其有用性。 此外，非专利文献2中，对于使用了有机硼化合物的11C标记PET示踪剂的合成进行了报道。该方法是分类于铃木-宫浦型反应的方法，在Pd(dppf)Cl2和磷酸钾的存在下，在DMF溶剂中，边用微波将苯环与硼原子结合的化合物以及用11C标记的甲基碘加热，边进行交叉偶联，得到11C标记甲苯衍生物。 另一方面，18F的半衰期(110分钟)与11C的半衰期(约20分钟)比较，是5倍以上，具有能够延长PET示踪剂制备的时间、进行PET诊断的时间的优点。因此，希望有将芳香族化合物、链烯基化合物与18F标记氟代甲基进行交叉偶联的技术。尽管如此，迅速且高收率地通过18F标记氟代甲基来修饰芳香族化合物、链烯基化合物的方法迄今尚属未知。 专利文献1特开平07-165630号公报 专利文献2特开平11-332589号公报 专利文献3特开2002-308615号公报 专利文献4特开2005-53803号公报 专利文献5特表2005-502617号公报 非专利文献1Chem.Eur.J.1997，3(12)，2039-2042 非专利文献2Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals 48，629-634(2005)。
技术实现思路
但是，上述非专利文献1中记载的高速甲基化法，存在使用毒性强的有机锡化合物作为基质的问题。此外，非专利文献2中记载的高速甲基化法虽然以毒性小的有机硼化合物为基质，但需要微波装置，条件也变得苛刻。 本专利技术是鉴于上述实际情况而完成的，其拟解决的课题是，提供芳香族化合物或链烯基化合物的高速甲基化法、其中使用的PET示踪剂制备用试剂盒、以及使用了其的PET用示踪剂的制造方法，所述高速甲基化法能够以毒性不那么强的有机硼化合物为基质，在温和的条件下，迅速且高收率地得到用11C标记甲基或18F标记氟代甲基标记的芳香族化合物、链烯基化合物。 本专利技术人等为了解决上述课题，对于能否将非专利文献1中记载的使甲基碘和有机锡化合物进行偶联反应的高速甲基化法应用于有机硼化合物进行了深入研究。其结果，发现了能够解决上述课题的划时代的新反应条件，从而完成了本专利技术。 即，本专利技术的芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种芳香族化合物或链烯基化合物的高速甲基化法，其特征在于，在非质子性极性溶剂中，在钯（０）配合物、膦配体及碱的存在下，使甲基碘或Ｘ－ＣＨ↓［２］Ｆ与在硼上结合了芳香族环或链烯基的有机硼化合物进行交叉偶联，其中，所述Ｘ－ＣＨ↓［２］Ｆ中，Ｘ是能够容易地作为阴离子脱离的官能团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2006-8-25 229169/20061.一种芳香族化合物或链烯基化合物的高速甲基化法，其特征在于，在非质子性极性溶剂中，在钯(0)配合物、膦配体及碱的存在下，使甲基碘或X-CH2F与在硼上结合了芳香族环或链烯基的有机硼化合物进行交叉偶联，其中，所述X-CH2F中，X是能够容易地作为阴离子脱离的官能团。2.根据权利要求1所述的芳香族化合物或链烯基化合物的高速甲基化法，其特征在于，甲基碘用12C以外的碳同位素及/或1H以外的氢同位素进行了标记。3.根据权利要求1所述的芳香族化合物或链烯基化合物的高速甲基化法，其特征在于，X-CH2F用18F进行了标记。4.根据权利要求1或3所述的芳香族化合物或链烯基化合物的高速甲基化法，其特征在于，X是I。5.根据权利要求1～4中任一项所述的芳香族化合物或链烯基化合物的高速甲基化法，其特征在于，在硼上结合了芳香族环或链烯基的有机硼化合物是芳香族硼酸酯或链烯基硼酸酯。6.根据权利要求1～5中任一项所述的芳香族化合物或链烯基化合物的高速甲基化法，其特征在于，碱是含水或不含水的碳酸盐及/或含水或不含水的磷酸盐。7.根据权利要求1～6中任一项所述的芳香族化合物或链烯基化合物的高速甲基化法，其特征在于，膦配体是三邻甲苯基膦或(二叔丁基)甲基膦。8.根据权利要求1～7中任一项所述的芳香族化合物或链烯基化合物的高速甲基化法，其特征在于，钯(0)配合物是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。9.根据权利要求1～8中任一项所述的芳香族化合物或链烯基化合物的高速甲基化法，其特征在于，钯(0)配合物是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，且膦配体是三邻甲苯基膦或(二叔丁基)甲基膦。10.根据权利要求1～9...

【专利技术属性】
技术研发人员：铃木正昭，土居久志，塚田秀夫，
申请(专利权)人：国立大学法人岐阜大学，独立行政法人理化学研究所，滨松光子学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]