合成多羟基茋化合物的方法技术

本发明专利技术涉及在卤化铝和叔胺的存在下通过式（ＩＩ）－（Ｅ）或（ＩＩ）－（Ｚ）的化合物（其中Ａ表示氢或ＯＲ′１基团，并且Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ′１独立地表示烷基或芳烷基）的脱保护合成式（Ｉ）－（Ｅ）或（Ｉ）－（Ｚ）的茋衍生物（其中Ｒ表示氢或ＯＨ基）的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成多羟基芪化合物的方法本专利技术的主题是合成多羟基芪化合物的新型方法。本专利技术更特别地涉及合成白藜芦醇和云鞣杉醇的方法。多羟基芪是在多种植物中发现并且受到特别关注的化合物，因为它们展现出非常 多样的治疗性能。这些衍生物包括下式的白藜芦醇(E_3，5，4'-三羟基芪)和云鞣杉醇(E_3，5， 3’，4'-四羟基芪) 白藜芦醇和云鞣杉醇是属于多酚类型的化合物，其已知发挥出能够防止或延迟氧 化压力的不利影响的抗氧剂效果。在治疗领域中，白藜芦醇被列为血小板抗凝剂、抗炎剂或血管扩张剂或者细胞增 殖抑制剂。大部分用于制备多羟基芪的途径需要保护醚衍生物形式的酚官能团。最通常通过 甲基、亚甲基、异丙基或苄基获得保护。最后，多羟基芪的合成需要脱保护阶段以释放酚官 能团。如J. Chem. Soc. (1944)，330中那样，在简单衍生物例如茴香醚的情况下，酚醚的脱保 护阶段通常容易地用氯化铝进行。然而，在特别是芪衍生物的情况下由于双键的存在，并且 更特别地当分子在分子的芳环上具有活化的基团(即是说，给电子基团)如醚基时，该反应 困难。使用强酸，如氢溴酸或氯化铝，最常用并且最便宜的是路易斯酸，导致在这些脱保护 反应期间分子显著分解。在更特别的苄基醚的情况下，通过氢解进行脱保护，这在芪衍生物 的特定情况下导致双键氢化。为了克服这些缺陷，在这些芪衍生物的情况下，通常在0-去甲基化或0-去苄基化 反应中使用三溴化硼，如W02003/086414中那样，或在四丁基碘化铵的存在下使用三氯化 硼，如Tetrahedron Lett.，44，1 (2003)，193-98，和在异丙基的特定情况下单独使用三氯化 硼，如Tetrahedron, 59 (2003)，3315-21中那样。然而，BC13与BBr3类似，是昂贵的试剂，其 在工业上使用是有危险的。其他试剂如J. Org. Chem.，62，2 (1997)，417-21 中的甲基碘化镁或者 J. Agric. Food Chem.，47，10 (1999)，3974-77中的吡啶鐺氯化氢使用大量的试剂和严格的反应条件(高温)以获得通常非常普通的产率。一些作者在吡啶中使用氯化铝作为试剂和溶剂以在165-170°C温度下获得白藜芦醇，如专利CN1663939中那样。然而，除了非常特殊的反应条件之外，该溶剂是毒性的并且 要避免用于工业用途。对于特别用于合成白藜芦醇和云鞣杉醇的具体用于0-去苄基化反 应的Akiyama等的反应同样如此，其使用了氯化铝和N，N- 二甲基苯胺作为试剂并且例如报 导在J. Med. Chem. (2003)，46 (16)，3547中。然而，芳胺昂贵、高度毒性并且难以除去，使得 该方法在工业上极少引起兴趣。考虑到上述解决方式中没有一个从工业观点出发真正令人满意，申请人的公司寻 求了更适用于烷氧基或芳烷氧基芪衍生物的脱保护，更特别地用于合成白藜芦醇和云鞣杉 醇的方法。因此，本专利技术的主题是一种用于通过式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物脱保护来 合成式(I)-(E)的(E)-芪衍生物或者式(I)-(Z)的(Z)-芪衍生物的方法 其中R表示氢或0H基，R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地表示氢或选自以下的取代基-卤素；-硝基；-线型或支化的CrQ烷基；-线型或支化的C2_C6烯基；-C3-C10 环烷基；_环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义；-单环、双环或三环C6_C14芳基；-C7-C16 芳烷基；-C( = 0)R10基团，其中R1(1表示线型或支化的CfC；烷基，C3-C1(1环烷基，环烷基烷 基，其中环烷基和烷基如上定义，单环、双环或三环c6-c14芳基，c7-c16芳烷基；0、基团，其 中Rn表示氧，线型或支化的C「c6烷基，C3C10环烷基，环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上 定义，单环、双环或三环c6-c14芳基或c7-c16芳烷基；或者nr12r13基团，其中r12和r13独立地 表示氧，线型或支化的c「c6烷基，c3-c10环烷基，环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义， 单环、双环或三环c6-c14芳基或c7-c16芳烷基；所有上述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基为未取代的或取代的， 其中A表示氢或OR'工基团，并且礼為為和…i独立地表示线型或支化的Q-C； 烷基或者任选地在芳基部分被一个或多个Ci-c;烷氧基或卤素基团取代的c7-c16芳烷基，其特征在于通过使用卤化铝和式NRaRbR。的叔胺进行脱保护，其中Ra、Rb和R。独立 地表示线型或支化的Ci-C；烷基。根据一个优选方面，本专利技术还涉及一种通过式(II)化合物脱保护合成式(I)的 (E)-芪衍生物的方法 其中R表示氢或0H基， 其中A表示氢或OR' i基团，并且队术為和R':独立地表示线型或支化的C「C6 烷基或者在芳基部分任选地被一个或多个Ci-c;烷氧基或卤素基团取代的c7-c16芳烷基，其特征在于通过使用卤化铝和式NRaRbR。的叔胺进行脱保护，其中Ra、Rb和R。独立 地表示线型或支化的Ci-C；烷基。在本说明书中，术语“线型或支化的(^-(6烷基”被理解为是指例如甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。卤素基团是指Cl、Br、F或I。术语“线型或支化的(^-(；烷基”被理解为是指例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、仲丁基或叔丁基。术语“线型或支化的C2_C6烯基”被理解为是指例如乙烯基、丙烯基或烯丙基、1-丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正戊烯基或己烯基。术语“Ci-C；烷氧基”表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。术语“C3-C1(l环烷基”被理解为是指例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语“环烷基烷基”被理解为是指例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己 基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基或环己基乙基。术语“单环、双环或三环C6_C14芳基”被理解为是指例如苯基、萘基、茚基或蒽基。术语“C7_C16芳烷基”被理解为表示例如苄基、1-苯基乙基、萘基甲基或1-萘基乙基。本专利技术的方法特别适合于使用式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物，其中R” R2、R3 和R' ！独立地表示线型或支化的Ci-Q烷基或者在苯基部分任选地被一个或多个Ci-C；烷 氧基取代的苄基，并且非常特别适合于使用式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物，其中H R3和R' ！独立地表示甲基或苄基，R4、R5、R6、R7、R8和R9如上定义。根据一个优选方面，本专利技术的方法适合于使用式(II)的化合物，其中礼、R2、R3和 R' ！独立地表示线型或支化的烷基或者在苯基部分任选地被一个或多个Q-Q烷氧 基取代的苄基，并且非常特别适合于使用式(II)的化合物，其中HRJPR'工独立地表 示甲基或苄基。在本专利技术中，使用可以选自氯化铝、溴化铝和碘化铝的卤化铝，优选氯化铝。根据本专利技术的一个优选方面，使用可以选自三乙胺、三丙胺、三丁胺、N, N-二甲基 乙胺、N，N- 二乙基甲胺和N，N- 二甲基丁胺的叔胺，优选三乙胺。在根据本专利技术的方法中使用的卤化铝叔胺试剂的摩尔比可以为1 1-1 4，优 选1 1-1 本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过式（Ⅱ）－（Ｅ）或（Ⅱ）－（Ｚ）的化合物脱保护来合成式（Ⅰ）－（Ｅ）的（Ｅ）－茋衍生物或者式（Ⅰ）－（Ｚ）的（Ｚ）－茋衍生物的方法＊＊＊其中：Ｒ表示氢或ＯＨ基，Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］独立地表示氢或选自以下的取代基：－卤素；－硝基；－线型或支化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；－线型或支化的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基；－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基；－环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义；－单环、双环或三环Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基；－Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１６］芳烷基；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［１０］基团，其中Ｒ↓［１０］表示线型或支化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义，单环、双环或三环Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基，Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１６］芳烷基；ＯＲ↓［１１］基团，其中Ｒ↓［１１］表示氢，线型或支化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义，单环、双环或三环Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１６］芳烷基；或者ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］基团，其中Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］独立地表示氢，线型或支化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义，单环、双环或三环Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１６］芳烷基；所有上述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基为未取代的或取代的，＊＊＊其中Ａ表示氢或ＯＲ′↓［１］基团，并且Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ′↓［１］独立地表示线型或支化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或者任选地在芳基部分被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或卤素基团取代的Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１６］芳烷基，其特征在于通过使用卤化铝和式ＮＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］的叔胺进行脱保护，其中Ｒ↓［ａ］、Ｒ↓［ｂ］和Ｒ↓［ｃ］独立地表示线型或支化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 2007-10-3 0758026通过式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物脱保护来合成式(I)-(E)的(E)-茋衍生物或者式(I)-(Z)的(Z)-茋衍生物的方法其中R表示氢或OH基，R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地表示氢或选自以下的取代基-卤素；-硝基；-线型或支化的C1-C6烷基；-线型或支化的C2-C6烯基；-C3-C10环烷基；-环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义；-单环、双环或三环C6-C14芳基；-C7-C16芳烷基；-C(＝O)R10基团，其中R10表示线型或支化的C1-C6烷基，C3-C10环烷基，环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义，单环、双环或三环C6-C14芳基，C7-C16芳烷基；OR11基团，其中R11表示氢，线型或支化的C1-C6烷基，C3-C10环烷基，环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义，单环、双环或三环C6-C14芳基或C7-C16芳烷基；或者NR12R13基团，其中R12和R13独立地表示氢，线型或支化的C1-C6烷基，C3-C10环烷基，环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上定义，单环、双环或三环C6-C14芳基或C7-C16芳烷基；所有上述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基为未取代的或取代的，其中A表示氢或OR′1基团，并且R1、R2、R3和R′1独立地表示线型或支化的C1-C6烷基或者任选地在芳基部分被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代的C7-C16芳烷基，其特征在于通过使用卤化铝和式NRaRbRc的叔胺进行脱保护，其中Ra、Rb和Rc独立地表示线型或支化的C1-C4烷基。FPA00001115735600011.tif,FPA00001115735600021.tif2.根据权利要求1的通过式(II)化合物脱保护来制备式(I)的(E)-芪衍生物的方法 其中R表示氢或OH基， 其中A表示氢或OR' i基团，并且礼、1 2、1 3和1^ i独立地表示线型或支化的C1-C6烷 基或者在芳基部分任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代的C7-C16芳烷基，其特征在于通过使用卤化铝和式NRaRbR。的叔胺进行脱保护，其中Ra、Rb和R。独立地...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC瓦莱若斯，A舒泰唐，D威廉，
申请(专利权)人：科莱恩特种精细化学品法国公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]