本发明专利技术涉及新的化合物及其组合物，在治疗由趋化因子白介素－８（ＩＬ－８）介导的疾病状态中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N-[4-氯-2-羟基-3-(哌。秦-l-磺酰基)苯基]-N'-(2-氯-3-氟苯基) 脲对曱苯磺酸盐，包含该化合物的药物组合物，及其在治疗IL-8、 GROi 、 GRO[]、 GRO口、 NAP-2和ENA-78介导的疾病中的用途。
技术介绍
白介素-8 (Interleukin-8， IL-8)具有很多不同的名称，如嗜中性粒细胞吸 引/活化蛋白-1 (NAP-1)、单核细胞衍生的嗜中性粒细胞趋化因子(MDNCF)、 嗜中性粒细胞活化因子(NAF)和T-细胞淋巴细胞趋化因子。白介素-8为嗜中 性粒细胞、嗜碱性粒细胞和T-细胞亚型的化学引诱物(chemoattractant)。其由 许多有核细胞生成，该核细胞包括暴露于TNF、 IL-la、 IL-ip或LPS的巨噬 细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞，以及当暴露于LPS或趋化因子如 FMLP由嗜中性粒细胞本身生成。GROa、 GROP、 GROy和NAP-2也属于趋化因子a家族。象IL-8—样，这 些趋化因子也有着不同的名称。例如GROa、 p、 Y分别称为MGSAa、卩和y (黑 素瘤生长刺激活性)。所有这些a-家族的趋化因子与IL-8 B受体(CXCR2)结 合，这些趋化因子具有直接在CXC基序前的ELR基序。IL-8、 GROa、 GROp、 GROy、 NAP-2和ENA-78在体外刺激很多功能。 它们都显示出具有对嗜中性粒细胞的化学引诱物特性，而IL-8和GROa已 显示具有T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞趋化的活性。此外，IL-8可从正常和特 应性个体的嗜碱性粒细胞中诱导组胺释放。此外，GRO-a和IL-8可从嗜中 性粒细胞中诱导溶菌(lysozomal)酶释放和呼吸爆发(respimtory burst)。也已显 示IL-8增加Mac-l (CDllb/CD18)在嗜中性粒细胞上的表面表达而没有从头 合成蛋白。这可有助于嗜中性粒细胞与血管内皮细胞的粘合力增加。许多已 知的疾病的特征为大量嗜中性粒细胞浸润。由于IL-8、 GROa、 GRO(3、 GROy 和NAP-2促进嗜中性粒细胞的聚积和活化，因此这些趋化因子涉及于广泛 的急性和慢性炎性疾病，包括牛皮癣和类风湿性关节炎。此外，ELR趋化因子(那些含氨基酸ELR基序恰好在CXC基序前的趋化因子)还在血管4丐化中涉及。在体外，IL-8、 GROa、 GRO|3、 GROy和NAP-2通过结合至并活化七跨 膜G蛋白偶联家族的受体，尤其是通过结合至IL-8受体，特别是IL-8(3受体 (CXCR2)而诱导嗜中性粒细胞形状改变、趋化作用、颗粒释放和呼吸爆发。 已经开发了对于该受体家族成员的非肽小分子拮抗剂。因此，该IL-8受体代 表一种开发新的抗炎药的有希望的靶点。在该领域仍然需要能与CXCR1和/或CXCR2受体结合的用于治疗的化 合物。因此，与IL-8生成增力口(其为嗜中性粒细胞和T-细胞亚型进入炎性位 点的趋化性的原因)相关的病症将受益于IL-8受体结合抑制剂的化合物。这 些化合物公开于WO 2004/039775，美国专利6,180,675和美国专利6,500,863 中。专利技术概述本专利技术涉及N-[4-氯-2-羟基-3-(哌。秦-l-磺酰基)苯基]-N'-(2-氯-3-氟苯基) 脲对甲苯磺酸盐(本专利技术化合物)，和包含本专利技术化合物以及可药用载体或稀 释剂的组合物。本专利技术也涉及包含本专利技术化合物和一种或多种其它治疗成分的组合。 本专利技术还涉及一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子 为与IL-8n或n受体结合的趋化因子，且该方法包括给药有效量的本专利技术化合物。本专利技术也涉及一种在有此需要的哺乳动物中，尤其在人中，抑制IL-8 与其受体结合的方法，该方法包括给药有效量的本专利技术化合物。专利技术详述本专利技术涉及N-[4-氯-2-羟基-3-(哌。秦-l-磺酰基)苯基]-N'-(2-氯-3-氟苯基) 脲对曱苯磺酸盐，和包含本专利技术化合物以及可药用载体或稀释剂的组合物。 本专利技术也涉及包含本专利技术化合物和一种或多种其它治疗成分的组合。 本专利技术还涉及一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子 为与IL-8[]或r」受体结合的趋化因子，且该方法包括给药有效量的本专利技术化合 物。5本专利技术也涉及一种在有此需要的哺乳动物中，尤其在人中，抑制IL-8与其受体结合的方法，其包括给药有效量的本专利技术化合物。本专利技术还涉及一种治疗译喘、慢性阻塞性肺病和成人呼吸系疾病的方 法。尤其是，本专利技术涉及使用本专利技术化合物治疗阻塞性肺病的方法。制备方法N-「4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-l-磺酰基)苯基l-N'-(2-氯-3-氟苯基)脲对曱苯磺<formula>formula see original document page 6</formula>化合物1的制备将3，4-二氯苯胺(100 g)溶于四丁基曱基胺(TBME) (660 mL)中，并冷却 至10-15 。C。加入氢氧化钠(94 g, 30%水溶液)，并通过机械搅拌器剧烈搅 拌该溶液。以保持内部温度低于35。C的速度加入三曱基乙酰氯(84mL)。当 加入完成(10-15分钟)时，将混合物在30-35 。C保持约30分钟，然后经30-40 分钟冷却至0-5。C。将反应混合物在0-5 。C保持1小时，然后过滤，首先用 90:10水/曱醇(400 mL)洗涤，然后用水(600 mL)洗涤。于50-55 。C真空下干 燥，得到产物，为灰白色结晶。产量为127g。化合物2的制备在惰性气体氮气下，将化合物1 (300mL)的溶液冷却至-50--40 °C。以 保持溶液内部温度为-45 --30 。C的速度加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，179 mL)(约加入15-30分钟)。将该溶液保持在约-35 - -25 。C，直到HPLC显示 初始反应完全。然后将溶液再冷却至-45 - -40 。C，并向溶液中鼓入二氧化石克 ( 16.9 g)，保持内部温度低于约-14 。C，直到溶液为酸性。当反应完全后， 将混合物温热至-10-0。C。然后在-2-3。C下开始，经5-15分钟将磺酰氯 (25.2 mL)滴加至该四氢呋喃溶液中，保持温度低于约22 。C。 5分钟后，HPLC 证实反应完全，同时将溶液保持在约10-15 。C。在减压下将混合物溶剂交 换为a,a,a-三氟曱苯，过滤，真空下部分浓缩(至 100 mL),然后加入二氯曱 烷(350 mL)。在环境温度下向该混合物中滴加哌。秦(61.2 g)的二氯曱烷(625 mL)溶液，保持溶液的内部温度为15-27。C(用2小时加入)。将反应保持在 20 - 24 。C直到反应完全。混合物用去离子水(200 mL)洗涤，浓缩有机层， 然后加入庚烷(450 mL)。产物(70.5 g)通过过滤分离，用庚烷(50-100 mL)洗涤, 于50-55 。C真空下干燥。<formula>formula see original document page 7</formula>化合物3的制备将化合物2 (!30 g)加入到 16。/。 (w/w，于水中)的硫酸(300 mL)中。将所 得本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物，其为Ｎ－［４－氯－２－羟基－３－（哌嗪－１－磺酰基）苯基］－Ｎ′－（２－氯－３－氟苯基）脲对甲苯磺酸盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-6-23 60/805,6261. 化合物，其为N-[4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]-N′-(2-氯-3-氟苯基)脲对甲苯磺酸盐。2. 药物组合物，其包含N-[4-氯-2-羟基-3-(哌。秦-l-磺酰基)苯基]->^'-(2-氯-3-氟苯基)脲对曱苯磺酸盐和可药用载体或稀释剂。3. —种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中在哺乳动物中该趋化因 子与IL-8 。或ci受体结合，该方法包括给药有效量的N-[4-氯-2-羟基-3-(哌溱 -1 -磺酰基)苯基]-N'-(2-氯-3 -氟苯基)脲对曱苯磺酸盐。4. 一拙、、厶、A oln^ ，M IT曰堂，lv+缺、左a A:义口主口r 念；6 ^irytv么t AA方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的N-[4-氯-2-羟基-3-(哌。秦-l-磺 酰基)苯基]-N'-(2-氯-3-氟苯基)脲对曱苯磺酸盐。5. —种治疗慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动 物给药有效量的N-[4-氯-2-羟基-3-(哌。秦-l-磺酰基)苯基]-N'-(2-氯-3-氟苯基)脲对曱苯磺酸盐。6. N-[4-氯-2-羟基-3-(哌。秦-l-磺酰...
【专利技术属性】
技术研发人员：雅各布布施彼得森，克里斯托弗S布鲁克，理查德M古德曼，爱德华C韦布，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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