大环内酯合成方法技术

本发明专利技术涉及大环内酯的制备方法，具体来说，涉及任选取代的２０，２３－二哌啶基－５－Ｏ－碳霉胺糖基－泰乐内酯及其衍生物的制备方法，以及大环内酯制药的用途，使用大环内酯治疗的方法和尤其可用来制备大环内酯的中间体的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关专利申请的交叉参考本专利技术涉及大环内酯，具体来说，任选取代的20，23-二哌啶 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯及其衍生物的制备方法。这些方法包括 大环内酯本身的制备方法，以及尤其可以用作制备各种大环内酯的中 间体的化合物的制备方法。本专利技术还涉及将根据本专利技术制备的通式(I)的化合物(和其药 学上可接受的盐)用于治疗疾病，例如巴斯德菌病、猪呼吸道疾病或牛 呼吸道疾病的方法。更具体地说，本专利技术部分地涉及一种方法，该方 法包括根据上面列举方法中的 一种或多种制备通式(I)的化合物(或其 药学上可接受的盐)，然后将治疗有效量的所述化合物或盐施用于需要 所述治疗的动物。本专利技术还部分地涉及使用根据本专利技术制备的通式(I) 的化合物(或其药学上可接受的盐)制备药剂，尤其是用于上述治疗的 药剂。20域技术人员将是显而易见的。 优选实施方案的详细说明泰乐菌素A反应试剂可以例如，是纯(或至少基本上纯)的泰 乐菌素A。或者，如下面段B-7中指出的那样，泰乐菌素A反应试剂 可以属于混合物，例如包含泰乐菌素A以及一种或多种泰乐菌素A衍 生物，例如泰乐菌素B、泰乐菌素C和/或泰乐菌素D的混合物。为了进行胺化，通常将泰乐菌素A反应试剂、哌啶基化合物、 曱酸(或甲酸的源物质)和溶剂加入反应器并混合。 一般可以按任何顺 序将这些成分加入反应器。反应的至少一部分(或全部反应)通常在大于约20°C，大于约 25°C,或大于约6(TC下进行。 一般而言，反应的至少一部分(或全部反 应)在不大于溶剂沸点，更通常，小于所述沸点的温度下进行。例如， 当溶剂是曱苯时，反应的至少一部分(或全部反应)通常在小于约110°C 下进行。举例来说，另外，当溶剂是二甲苯时，反应的至少一部分(或 全部反应)通常在小于约165。C下进行。 一般而言，反应的至少一部分 (或全部反应)在约60至约95°C，约70至约85。C,约70至约80。C， 或约75至约80。C下进行。在一些实施方案中，例如，反应的至少一 部分(或全部反应)的反应温度是约80°C。在其它实施方案中，例如， 反应的至少一部分(或全部反应)的反应温度是约76°C。虽然可以使用 比上述范围更小的温度，但是这样的温度往往伴随更慢的反应速率。 并且，虽然可以使用比上述范围更大的温度，但是这样的温度往往伴随更大量产生不希望的副产物。所述酸可以例如，是强无一几酸，例如盐酸(或HC1)、硝酸(或 HN(V，)、氟硼酸(或HBF4)、硫酸(或H2S(V，)、磷酸(或H3P(V，)、 聚膦酸(或PPA)或氢溴酸(或HBr);或强有机酸，例如对甲苯磺酸 或三氟乙酸(CF3COOH)。在一些实施方案中，所述酸包含HC1。在 其它实施方案中，所述酸包含HBr。相对于使用例如HC1获得的产物， HBr的使用往往使产物混合物中存在更少量杂质。在一些实施方案中， 使用酸(尤其是强酸与另 一种酸)的混合物。在一些实施方案中，大环内酯合成从制备23-羟基-20-哌啶基 -5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物，尤其是结构上对应于通式(V)的化 合物开始或包括该步骤在一些实施方案中，R，和RS各自是曱基，且R是氢；或R'和 W各自是氢，且W是甲基。在其它实施方案中，R1、 RZ和I^各自是 氢[58该23-幾基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物可以 由23-O-(6-脱氧-2，3-二-O-曱基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖 基-泰乐内酯化合物经过加酸水解反应制备23-0- (6-脱氧-2, 3-二-0-曱基-D-阿洛糖基)_2O-哌啶基- 23-羟基-20-哌啶基-5-0-碳審胺糖基-5-0-碳審胺糖基-泰乐内醋化合物 泰乐内酯化合物当R1、 1^2和113各自是氢时，这种反应如下:<formula>formula see original document page 34</formula>[59上述反应中使用的23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-曱基-D-阿洛糖 基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物可以使用上面段B-2中讨论的方法制备，使用不同的方法制备或从商业供应商获得。在一些优选的实施方案中，使用上面段B-2中讨论的方法制备该23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内 酯化合物。在其中在上面段B-2中讨论的碳霉糖氧基加酸水解之后进行 6-脱氧-2,3-二-0-甲基-D-阿洛糖基水解的实施方案中，用于该6-脱氧 -2，3-二-0-甲基-D-阿洛糖基和碳霉糖氧基水解反应的酸可以是不同 的，但是通常更优选所述酸是相同的。在一些实施方案中，例如，HC1 同时用于这两个反应。在其它实施方案中，HBr同时用于这两个反应。通常可以按任何顺序将这些成分加入反应器。反应器可以包 括各种反应器类型。在一些实施方案中，例如，反应器是搅拌釜反应 器。玻璃和玻璃衬里的反应器通常是优选的，但是可以使用当与酸性反应混合物接触时稳定的任何组合物。通常在大于所述混合物的冰点的温度下保持该混合物，允许 搅拌该混合物，并且允许该混合物变得勻质。反应的至少一部分(或全 部反应)过程中的反应温度优选不大于溶剂(例如，水)的沸点，且通常 小于该沸点。 一般而言，反应的至少一部分(或全部反应)在至少约 10°C，大于约25。C，或至少约48。C的温度下进行。反应的至少一部分 (或全部反应)过程中的反应温度通常不大于约100°C，或不大于约 65°C。在一些实施方案中，例如，反应的至少一部分(或全部反应)过 程中的反应温度为约10至约100°C。在一些实施方案中，当酸是HC1 或HBr时，反应的至少一部分(或全部反应)过程中的反应温度优选为 约48至约60。C。在一些这样的实施方案中，例如，反应的至少一部 分(或全部反应)过程中的反应温度为约55至约60°C。在其它这样的实 施方案中，反应的至少一部分(或全部反应)过程中的反应温度为约51 至约57。C(例如约54°C)。在还有的其它这样的实施方案中，例如，反 应的至少一部分(或全部反应)过程中的反应温度为约50至约56°C。虽 然可以使用比这些范围更小的温度，但是这样的温度往往伴随更慢的 反应速率。并且，虽然可以使用比这些范围更大的温度，但是这样的 温度往往伴随更大量产生不希望的副产物。在一些实施方案中，大环内酯合成从制备活化化合物，尤其 是结构上对应于通式(VI)的化合物开始或包括该步骤72在一些实施方案中，W和ie各自是甲基，且112是氢；或 Ri和I^各自是氢，且W是甲基。在其它的实施方案中，R1、议2和 W各自是氢，以致该化合物结构上对应于为了进行取代反应，通常可以使用摩尔当量的23-羟基-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物和活化剂。然而，通常，使 用过量的活化剂，并通常使用至少1.05当量，基于23-羟基-20-哌臾基 -S-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物的摩尔量。反应时间取决于各种因素，包括例如，反应温度、溶剂的特 性、成分的相对量和所需转化率。在间歇式反应器中，总反应时间通 常是至少约l分钟，更通常至少约45分钟。 一般而言，总反应时间小 于约2本文档来自技高网...

【技术保护点】
大环内酯或其盐的制备方法，其中：　该大环内酯结构上对应于通式（Ⅰ）：　＊＊＊　（Ⅰ）；　该方法包括：　在非极性溶剂存在下使泰乐菌素Ａ（或其盐）、通式（Ⅱ）的哌啶基化合物和甲酸反应而形成２０－哌啶基－泰乐菌素化合物， 　使２０－哌啶基－泰乐菌素化合物与酸反应形成２３－Ｏ－（６－脱氧－２，３－二－Ｏ－甲基－Ｄ－阿洛糖基）－２０－哌啶基－５－Ｏ－碳霉胺糖基－泰乐内酯化合物，　使２３－Ｏ－（６－脱氧－２，３－二－Ｏ－甲基－Ｄ－阿洛糖基）－２０－哌啶 基－５－Ｏ－碳霉胺糖基－泰乐内酯化合物与酸反应形成２３－羟基－２０－哌啶基－５－Ｏ－碳霉胺糖基－泰乐内酯化合物，　用活化剂将２３－羟基－２０－哌啶基－５－Ｏ－碳霉胺糖基－泰乐内酯化合物活化形成活化化合物，或　使活化化合物与以下通 式（Ⅶ）的哌啶基化合物反应；　通式（Ⅱ）的哌啶基化合物结构上对应于：　＊＊＊　（Ⅱ）；　该２０－哌啶基－泰乐菌素化合物结构上对应于通式（Ⅲ）：　＊＊＊　（Ⅲ）；　该２３－Ｏ－（６－脱氧－２，３－二－Ｏ－甲基 －Ｄ－阿洛糖基）－２０－哌啶基－５－Ｏ－碳霉胺糖基－泰乐内酯化合物结构上对应于通式（Ⅳ）：　＊＊＊　（Ⅳ）；　该２３－羟基－２０－哌啶基－５－Ｏ－碳霉胺糖基－泰乐内酯化合物结构上对应于通式（Ⅴ）：　＊＊＊　（Ⅴ）；　 　该活化化合物结构上对应于通式（Ⅵ）：　＊＊＊　（Ⅵ）；　通式（Ⅶ）的哌啶基化合物结构上对应于：　＊＊＊　（Ⅶ）；　Ｌ是离去基团；　至于Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］：　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］各 自是甲基，且Ｒ↑［２］是氢，　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］各自是氢，且Ｒ↑［２］是甲基，或　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自是氢；和　至于Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］：　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］各自是甲基，且Ｒ↑ ［５］是氢，　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］各自是氢，且Ｒ↑［５］是甲基，或　Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自是氢。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-7-28 60/834,067;EP 2006-7-31 06118159.01. 大环内酯或其盐的制备方法，其中该大环内酯结构上对应于通式(I)该方法包括在非极性溶剂存在下使泰乐菌素A(或其盐)、通式(II)的哌啶基化合物和甲酸反应而形成20-哌啶基-泰乐菌素化合物，使20-哌啶基-泰乐菌素化合物与酸反应形成23-O-(6-脱氧-2，3-二-O-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物，使23-O-(6-脱氧-2，3-二-O-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物与酸反应形成23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物，用活化剂将23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物活化形成活化化合物，或使活化化合物与以下通式(VII)的哌啶基化合物反应；通式(II)的哌啶基化合物结构上对应于该20-哌啶基-泰乐菌素化合物结构上对应于通式(III)该23-O-(6-脱氧-2，3-二-O-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物结构上对应于通式(IV)该23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物结构上对应于通式(V)该活化化合物结构上对应于通式(VI)通式(VII)的哌啶基化合物结构上对应于L是离去基团；至于R1、R2和R3R1和R3各自是甲基，且R2是氢，R1和R3各自是氢，且R2是甲基，或R1、R2和R3各自是氢；和至于R4、R5和R6R4和R6各自是甲基，且R5是氢，R4和R6各自是氢，且R5是甲基，或R4、R5和R6各自是氢。2. 权利要求l的方法，其中该方法包括在非极性溶剂存在下使泰 乐菌素A(或其盐)、通式(II)的哌啶基化合物和曱酸反应形成该20-哌 啶基-泰乐菌素化合物。3. 权利要求l的方法，其中该方法包括使该20-哌啶基-泰乐菌素 化合物与酸反应形成该23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌淀基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物。4. 权利要求l的方法，其中该方法包括使该23-0-(6-脱氧-2，3-二 -0-甲基-0-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物与 酸反应形成该23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物。5. 权利要求4的方法，其中该方法还包括通过包括使该20-哌啶 基-泰乐菌素化合物与酸反应的方法制备该23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-曱 基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物。6. 权利要求5的方法，其中使该23-O-(6-脱氧-2，3-二-O-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐 内酯化合物的至少一部分 和该20-哌啶基-泰乐菌素化合物的至少一部分与HBr反应。7. 权利要求1的方法，其中该方法包括用活化剂活化该23-羟基 -20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物以形成活化化合物。8. 权利要求1的方法，其中该方法包括使该活化化合物与通式(VII)的哌啶基化合物反应。9.权利要求8的方法，其中 所述方法还包括使泰乐菌素A(或其盐)、哌啶和甲酸在甲苯存在下反应；使该20-哌咬基-泰乐菌素化合物与HBr反应；使该23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-甲基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-5-O-碳 霉胺糖基-泰乐内酯化合物与HBr反应；和用活化剂活化该23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化 合物；该20-哌咬基-泰乐菌素化合物结构上对应于通式(III-A):<formula>formula see original document page 6</formula>该23-0-(6-脱氧-2，3-二-0-曱基-D-阿洛糖基)-20-哌啶基-S-O-碳霉 胺糖基-泰乐内酯化合物结构上对应于通式(IV-A):<formula>formula see original document page 6</formula>该23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：F布拉特尔，M布伦纳，M布林克，K弗莱施豪尔，G胡，HP尼德曼，T拉赫尔，T施魏泽尔，S法伊特，R瓦尔拉斯，HJ文内斯海默，
申请(专利权)人：英特威国际有限公司，财团法人微生物化学研究会，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]