人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及使用方法技术

本文涉及可有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶β（ＨＰＴＰ－β）抑制剂从而调控血管生成的化合物。本文还涉及包括一种或多种人蛋白酪氨酸磷酸酶β（ＨＰＴＰ－β）抑制剂的组合物，并涉及调控血管生成的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文涉及可有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶P (HPTP-P )抑制剂以 调控血管生成的化合物。本文还涉及包括一种或多种人蛋白酪氨酸磷 酸酶P (HPTP-0 )抑制剂的组合物，并涉及调控血管生成的方法。
技术介绍
血管生成——源于在先存在的脉管系统的新的血管的生长——在 多种生理及病理过程中发挥重要作用(Nguyen, L.L. efa/. ，//7L O^oA ， 204， 1-48， (2001))。血管生成是一个由顺着血管排列的内 皮细胞与其周围环境之间的交流而介导的复杂过程。在血管生成的早 期，组织或肺瘤细胞产生并分泌促血管生成(pro-angiogenic )生长 因子，作为对环境刺激例如缺氧的响应。这些因子扩散至附近的内皮 细胞并刺激导致蛋白酶产生和分泌的受体，所述蛋白酶能降解周围的 细胞外基质。被活化的内皮细胞开始移行并增殖进入朝向这些生长因 子〉源、的夕卜围纟且纟只中(Bus so lino, F. , rre/7ds A/oc力e/z , Sc人，22, 251-256， (1997))。然后内皮细胞停止增殖并分化成管状结构，这是 形成稳定的、成熟的血管的第一步。接着，内皮周围支持细胞 (periendothelial cell)，例如周皮细胞和平滑肌细胞，在下一个 血管成熟的步骤中被补充到新形成的血管中。血管生成通过天然存在的促血管生成因子和抗血管生成因子之间 的平衡来调控。血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血管生成 素(angiopoeitin)是众多潜在促血管生长因子中的一些代表。这些 配体结合到内皮细胞表面它们各自的受体酪氨酸激酶上并转导可促进 细胞移行和增殖的信号。尽管许多调节因子已被确定，但所述过程的 分子机制尚未被完全了解。许多病症源于长期失调或调控不当的血管生成。在这类病症中，恶化。例如，眼部新血管形成已被视为失明最通常的起因和近20种眼部疾病病理学的根源。在某些现有病症例如关节炎中，新形成的毛细 血管侵入关节并损坏软骨。在糖尿病中，形成于视网膜中的新毛细管4曼入玻璃体；从而造成出血和失明。实体瘤的生长和转移也与血管生成相关(Folkman e"/. ， "Tumor Angiogenesis"， Chapter 10, 206—32 The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn a/. ， eds. ， W. B. Saunders, (1995))。已知直径大于2 mm的肿瘤必须得到它们自身血 液供给并通过促使新毛细血管生长来实现这种供给。在这些新的血管 嵌入该肿瘤后，它们为肿瘤生长提供必要的营养和生长因子，并为肿 瘤细胞进入循环系统以及转移到远离肿瘤的位置例如肝、肺或骨骼提 供途径(Weidner， f/^. /. ， 324， 1， 1-8(1991))。当作 为患肿瘤的动物的药物时，血管生成的天然抑制剂可防止小肿瘤生长(O，Reilly e"/. ， 6W/， 79， 315-28 (1994))。在一些治疗方案中， 使用这类抑制剂甚至在停止治疗后仍可导致肿瘤的消退和休眠(O'Reilly e"/. ， 6W/， 88， 277-85 (1997))。此外，对某些肿瘤 使用血管生成抑制剂还可增强它们对其它治疗方案的响应(Tei scher a人，/. Ca/ cer， 57， 920—25 (1994))。虽然许多病症起因于长期失调或调控不当的血管生成，但一些病 症可以通过增强血管生成来治疗。组织的生长和修复是其间发生细胞 增生和血管生成的生物学活动。因此伤口愈合中一个重要的方面就是 通过血管生成使损伤组织的血管再生。慢性难愈性创伤是老年群体中病情延长的主要原因。尤其是对于 具有严重难愈性皮肤溃疡的卧床患者或糖尿病患者而言。在许多这类病例中，愈合的延迟是由于持续的压力或血管阻塞而导致的不当的血 液供给。由小动脉粥样硬化或静脉郁积引起的不良的毛细管循环使得 无法修复受损组织。这类组织常常受到不受人体先天防御系统阻碍而 增生的微生物的感染，而先天防御系统需要已被很好地血管化的组织 以有效地消除致病有机体。因此，大部分治疗干预集中于修复向缺血 组织的血液流通以使营养和免疫因子接近创伤部位。大血管中的粥样石更化病变可造成组织缺血，所述组织缺血可通过调节向受感染组织的血管生长得到改善。例如，冠状动脉的粥样硬化 病变可造成心绞痛和心肌梗塞，如果通过刺激副动脉的生长而使血液流通恢复，则可预防这些病变。类似地，深入腿部的大动脉中的粥样 硬化病变可造成骨骼肌缺血，从而限制腿部的灵活性且在某些情况下 必须进行切断手术，所述病变也可通过使用血管生成疗法改善血液流 通来预防。其它疾病例如糖尿病和高血压的特征在于小血管例如小动脉和毛 细血管的数量和密度的下降。这些小血管对于氧和营养的送递非常重 要。这些血管的数量和密度的下降导致高血压和糖尿病的恶性后果， 包括跛行、缺血性溃疡、急进性高血压和肾功能衰竭。这些常见的病 症和许多其它较少见疾病例如伯格病均可通过使用血管生成疗法来提高小血管的数量和密度从而得到改善。已提出调控血管生成的一种方法是用人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-P )抑制剂来治疗患者(Kruegar e"/.，層0/. ， 9， (1990)), 因此，为满足该需要制备了本文的化合物。
技术实现思路
本文的化合物是一类能调控人体血管生成的新化合物。 本文还涉及药用组合物及它们可药用的盐类和/或其药用组合物， 所述组合物包括a) 有效量的一种或多种本文化合物；以及b) 赋形剂。本文还涉及控制血管生成从而治疗受血管生成影响的疾病的方 法，所述方法包括对人体给用有效量的本文化合物。通过阅读以下具体描述和所附权利要求，这些以及其它的目的、 特征及优点对于本领域普通技术人员而言将显而易见。除非另有说明， 这里所有的百分数、比率和比例均以重量计。除非另有说明，所有的 温度均为摄氏度(。C)。所有被引用的文献的相关部分在这里通过引 用的方式纳入本说明书中；任何文献的引用均不应被解释为承认其为 相对于本专利技术而言的现有技术。具体实施例方式在本说明书和之后的权利要求书中将提及一些术语，这些术语应被定义为具有以下含义"可药用的"意指不是生物学或其它方面所不想要的物质，即该 物质可连同相关的活性化合物一起给用于个体，而不会造成临床上不 良的生物学效应或与包含其的药物组合物的任意其它组分以一种有害 的方式相互作用。在本申请的说明书部分和权利要求书部分通篇中，词语"包括"及其近义词例如"包含"和"含有"的含义为包括但不限于，并且不 意欲排除例如其它的添加剂、组分、整数或步骤。除非上下文中另外明确指出，在本说明书和所附权利要求书中使 用的"一"、"一种"和"该"包括多个指代对象。因此，例如"一 种组合物，，包括两种或多种这类组合物的混合物。"任选的，，或"任选地"是指其后所描述的事件或情形可发生或 可不发生，并且这样的描述包括所述事件或情形发生和不发生的情况。本文中范围可以表示为从"约，， 一个特定值，和/或至"约，，另 一个特定值。当表示为这种范围时，另一个方面包括从该一个特定值 和/或至该另一个特定值。类似地，当通过在前面使用"约"将数值本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物：　＊＊＊　其中Ｒ为选自以下原子或基团的单元：　ｉ）氢；　ｉｉ）取代或未取代的苯基；以及　ｉｉｉ）取代或未取代的杂芳环；　Ｚ为具有下式的取代或未取代的［１，３，４］噻二唑－２－基单元：　 　＊＊＊　Ｒ↑［１］选自：　ｉ）氢；　ｉｉ）取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链、带支链的或环状烷基；　ｉｉｉ）取代或未取代的Ｃ↓［６］或Ｃ↓［１０］芳基；　ｉｖ）－ＯＲ↑［４］；　ｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ Ｒ↑［５］；　ｖｉ）－ＣＯＲ↑［６］；以及　ｖｉｉ）－ＮＲ↑［７］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］；　Ｒ↑［４］为氢或为取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链、带支链的或环状烷基；Ｒ↑［５］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或带支链的烷基 ，或苄基；Ｒ↑［６］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链、带支链的或环状烷基，或苯基；Ｒ↑［７］为氢或甲基；Ｒ↑［８］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或带支链的烷基，或苄基；　Ｌ为具有式－［Ｃ（Ｒ↑［９ａ］Ｒ↑［９ｂ］）］↓［ｙ］－的单元；　 　Ｒ↑［９ａ］和Ｒ↑［９ｂ］各自独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或带支链的烷基，或苯基；且下标ｘ为０或１；下标ｙ的范围为１至４。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JL格瑞，K阿马拉辛哈，CM克拉克，MB梅尔，R尼科尔斯，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]