本发明专利技术涉及通式(I)的化合物其制备方法，及其作为治疗剂的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利申请涉及新型的D3受体配体、其制备方法及其治疗用途。 这些人类D3受体配体用作拮抗剂或反向激动剂或部分激动剂或完全激动剂。
技术介绍
本专利技术涉及新的羰基化(氮杂)环己烷衍生物，其能够有效地作为部分、完全和反向激动剂或拮抗剂与多巴胺D3受体结合。这种受体(D2样受体(D2-like receptor))仅在多巴胺神经元(自身受体)中的某几个脑部投射 区和离散的外周器官(如肾脏)中离散地表达(Schwartz et al. Clinical NeuroPharmacol, 1993, 16,295)。人们曾经提出甚至证实这样的脑部定位 分布(brain localisations)提示了这些受体子型(receptor subtype)在多禾中生 理或病理过程中如认知、痴呆、精神错乱、药物滥用和依赖、情绪调节 和失调(如抑郁或焦虑)、运动调节和障碍(如帕金森病、运动障碍或平衡 障碍)所起的作用。此外，外周D3受体(即肾脏内)似乎与激素分泌、糖尿病或血压的 控制相关(Jose et al" C亂Opin. Nephrol. Hypertens" 2002， 11, 87; Gross et al Lab. Invest., 2006, 86, 862)。这些结果表明多巴胺D3受体的调控(通 过部分、完全或反向激动或拮抗)代表一种用以治疗神经精神中枢神经系 统疾病，以及心血管疾病或激素系统疾病的可能的新方案。国际专利申请WO 01/49679公开了芳基哌嗪衍生物，其对D3和D4 受体表现出多巴胺拮抗特性；然而，这些化合物在被卤原子取代的哌嗪 的4位上具有苯基，且另一方面在哌嗪的1位上具有任选被羰基取代的 亚烃基，且5元或6元氮杂杂环与苯基稠合，如吲哚啉或异喹啉。国际专利申请PCT/FR05/02964公开了具有亚烃基和H引哚啉环的芳基哌嗪衍生物。这些化合物是D3受体的选择性配体。意料之外的是，现发现本专利技术的化合物(代表芳基衍生物的新成员)，64表现出对多巴胺受体D3受体的高亲和性。不同于WO 01/49769和 PCT/FR05/02964中公开的化合物，本专利技术的化合物具有氮杂杂环，如芳 基哌嗪，和被(氮杂)环己基取代的亚烃基。另外，这些化合物是D3受体 的选择性配体。这些化合物有效作为特别是神经精神疾病的药物，尤其是帕金森病、 精神分裂症、痴呆、抑郁、躁狂症、焦虑、运动障碍、平衡障碍、抽动 秽语综合征(GillesdelaTourette'sdisease)。而且，这些化合物有效治疗对 药物和烟草依赖性。它们还有效预防或治疗特别是肾脏中涉及外周多巴胺受体的心血管 疾病，如高血压、心力衰竭及其它疾病如肾功能不全或糖尿病。这些化合物还有效预防或治疗下丘脑脑垂体复合物中涉及多巴胺受 体的激素失调(hormonal disorders),如更年期疾病(menopausal disorders) 或生长疾病。
技术实现思路
根据第一个目的，本专利技术涉及新的式(I)化合物，或者是它们的药学 可接受的盐、水合物或水合盐或者是这些化合物的多晶结构、或是它们 的光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体Z选自如下基团:<formula>formula see original document page 66</formula>R表示垸基；氰基垸基(cyanoalkyl);单卤代氰基烷基；多卤代氰基 垸基；羟基烷基；单卤代烷基；多卤代烷基；环烷基；单卤代环烷基； 多卤代环烷基；氰基环烷基；烷氧基；单卤代垸氧基；多卤代烷氧基； 垸氧基烷基；单卣代垸氧基垸基；多卤代垸氧基烷基；垸氧基烷氧基烷 基；单卤代烷氧基烷氧基烷基；多卤代烷氧基烷氧基烷基；烷基羰基； 芳基；单卤代芳基或多卤代芳基；芳氧基；芳氧基烷基；单卤代芳氧基 垸基或多卣代芳氧基垸基；芳基垸氧基；链烯基；环烯基；环烯基烷基; 与苯稠合的环烯基；炔基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；二烷基氨基 烷基；单卤代垸基氨基；单卤代二烷基氨基；卤代二垸基氨基烷基；多 卤代垸基氨基；多卤代二烷基氨基；多卤代二烷基氨基垸基；是非芳香族杂环，其任选与芳基稠合或任选被一个或多个取代基取代， 所述取代基为酰基、烷基或卣素；芳基氨基烷基；烷氧基烷基氨基；烷 氧基(烷基)氨基；氰基烷基氨基；烷基羰基垸基；酰氨基烷基；氨基羰基 烷基；烷基硫烷基垸基(alkylsulfanylalkyl);烷基亚磺酰基烷基 (alkylsulfmylalkyl);烷基磺酰基烷基(alkylsulfonylalkyl);n是1-3的整数；m是0-4的整数；Ar表示芳基；与环烷基或杂环稠合的杂芳基或芳基；Ar任选被一个 或多个取代基取代，所述取代基为烷基；烯基；炔基；氰基；卣素；烷 氧基；单卤代烷氧基；多卤代烷氧基；烷氧基垸基；二烷基氨基；与氮 连接的非芳香族杂环基；烷基硫烷基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；单 卤代烷基硫烷基；单卣代烷基亚磺酰基；单卤代烷基磺酰基；多卤代烷 基硫烷基；多卤代烷基亚磺酰基；多卤代烷基磺酰基；杂芳基；芳基；芳烷基；芳氧基；烷氧基羰基氨基；酰基；酰氨基；氨基羰基；单烷基 氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基磺酰基氨基；单卣代烷基；多卣代烷 基；羟基；羟基垸基；氧代烷基； 条件是当Z是a) NHCH且NR,R2是1)，其中Ar表示与碳环稠合的苯基， 且R是非芳香族杂环(CH2)m，其中111=0，则杂环通过碳原子与羰基连接，当Z是a)NHCH，则R不是垸基、未取代的环垸基、芳基、杂芳基 或杂芳基烷基；当Z是a) NHCH且NRiR2是1)，其中Ar表示被两个氯原子取代或 与碳环稠合的的苯基，则R不是氨基、垸基氨基、二烷基氨基、单卤代 垸基氨基、单卤代二烷基氨基、多卤代垸基氨基、多卤代二垸基氨基、 烷基、烯基、芳基或未取代的环烷基；当Z是a) NHCH且NR,R2是1)，其中Ar表示未取代的苯基，则R 不是垸基、芳基或未取代的环垸基；当Z是a)NHCH且NR^2是4)，则R不是芳基、芳垸基、芳烷氧基 烷基、芳烷基硫烷基烷基5 且当Z是b)N，则R不是氨基、垸基氨基、二垸基氨基或其卤代衍生物。优选地，NR^R2是1):—N N—Ar\_/优选地，Z是a):/——N—CHH\ 。优选地，R是氰基烷基、多卤代氰基烷基、羟基烷基、多卤代烷基、 氰基环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基、芳 氧基烷基、单卤代芳氧基烷基或多卤代芳氧基烷基、芳基垸氧基、链烯基、环烯基、非芳香族杂环基(CH2)m (其中的非芳香族杂环任选与芳基67基取代，所述取代基是酰基、烷基或卤素)、 烷基羰基烷基、酰氨基烷基、氨基羰基烷基、烷基硫烷基烷基、烷基磺 酰基烷基，m是0-4的整数，特别为0或2。 优选地，Ar表示芳基，更优选为苯基。优选地，Ar被一个或多个取代基取代，所述取代基为垸基、氰基、 卤素、烷氧基、多卤代垸氧基、二价链烷基(alcanediyl)、 二垸基氨基、 烷基硫垸基、芳基、芳垸基、芳氧基、烷氧基羰基氨基、酰基、烷基磺 酰基氨基、多卣代烷基、羟基、羟基烷基、氧代烷基。优选地，Ar是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基为 烷基、多卤代烷基、卤素或氰基，更优选烷基或本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］选自如下基团： ＊＊＊ Ｚ选自如下基团： ＊＊＊ Ｒ表示烷基；氰基烷基；单卤代氰基烷基；多卤代氰基烷基；羟基烷基；单卤代烷基；多卤代烷基；环烷 基；单卤代环烷基；多卤代环烷基；氰基环烷基；烷氧基；单卤代烷氧基；多卤代烷氧基；烷氧基烷基；单卤代烷氧基烷基；多卤代烷氧基烷基；烷氧基烷氧基烷基；单卤代烷氧基烷氧基烷基；多卤代烷氧基烷氧基烷基；烷基羰基；芳基；单卤代芳基或多卤代芳基；芳氧基；芳氧基烷基；单卤代芳氧基烷基或多卤代芳氧基烷基；芳基烷氧基；链烯基；环烯基；环烯基烷基；与苯稠合的环烯基；炔基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；二烷基氨基烷基；单卤代烷基氨基；单卤代二烷基氨基；卤代二烷基氨基烷基；多卤代烷基氨基；多卤代二烷基氨基；多卤代二烷基氨基烷基； －（ＣＨ↓［２］）ｍ－＊＊＊，其中＊＊＊ 是非芳香族杂环，其任选与芳基稠合或任选被一个或多个取代基取代，所述取代基为酰基、烷基或卤素；芳基氨基烷基；烷氧基烷基氨基；烷氧基（烷基）氨基；氰基烷基氨基； 烷基羰基烷基；酰氨基烷基；氨基羰基烷基；烷基硫烷基烷基；烷基亚磺酰基烷基；烷基磺酰基烷基； ｎ是１－３的整数； ｍ是０－４的整数； Ａｒ表示芳基；与环烷基或杂环稠合的杂芳基或芳基；Ａｒ任选被一个或多个取代基取代，所述取代基 为烷基；烯基；炔基；氰基；卤素；烷氧基；单卤代烷氧基；多卤代烷氧基；烷氧基烷基；二烷基氨基；与氮连接的非芳香族杂环基；烷基硫烷基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；单卤代烷基硫烷基；单卤代烷基亚磺酰基；单卤代烷基磺酰基；多卤代烷基硫烷基；多卤代烷基亚磺酰基；多卤代烷基磺酰基；杂芳基；芳基；芳烷基；芳氧基；烷氧基羰基氨基；酰基；酰氨基；氨基羰基；单烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；烷基磺酰基氨基；单卤代烷基；多卤代烷基；羟基；羟基烷基；氧代烷基； 条件是： 当Ｚ是ａ）ＮＨＣＨ， 且ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］是１），其中Ａｒ表示与碳环稠合的苯基，且Ｒ是非芳香族杂环（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］，其中ｍ＝０，则杂环通过碳原子与羰基连接， 当Ｚ是ａ）ＮＨＣＨ，则Ｒ不是烷基、未取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基； 当 Ｚ是ａ）ＮＨＣＨ，且ＮＲ１Ｒ２是１），其中Ａｒ表示被两个氯原子取代的苯基或与碳环稠合的苯基，则Ｒ不是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、单卤代烷基氨基、单卤代二烷基氨基、多卤代烷基氨基、多卤代二烷基氨基、烷基、烯基、芳基或未取代的环烷基； 当 Ｚ是ａ）ＮＨＣＨ，且ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］是１），其中Ａｒ表示未取代的苯基，则Ｒ不是烷基、芳基或未取代的环烷基； 当Ｚ是ａ）ＮＨＣＨ，且ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］是４），则Ｒ不是芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、芳烷基硫烷基烷基；且 当Ｚ 是ｂ）Ｎ，则Ｒ不是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或其卤代衍生物； 或者上述化合物的药学可接受的盐、水合物或水合盐、或这些化合物的多晶结构、或它们的光学异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马克·卡佩，丹尼斯·当维，尼古拉·勒沃恩，伊莎贝尔·贝雷比贝特朗，蒂埃里·卡尔梅尔，菲利普·罗贝尔，让娜玛丽·勒孔特，让夏尔·施瓦茨，哈维尔·利尼奥，
申请(专利权)人：生物计划公司，
类型：发明
国别省市：FR
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