本发明专利技术涉及可用于化学和医学领域中的某些化合物和所述化合物的制备方法。具体来说，本文中描述各种化合物和中间体的制备方法，以及所述化合物和中间体本身。更具体来说，本文中描述合成式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）和（Ⅵ）的ＫＷ－３９０２衍生物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于化学和医学领域中的某些化合物和所述化合物的制备方法。
技术介绍
腺苷与肾血液动力学的调节、流体和溶解物的肾小管重吸收(tubularreabsorption)和肾中的肾素释放有关。与其它血管床相比，腺苷诱发肾中血管收缩，从而将肾灌注与器官的代谢速率联系在一起。除其对肾脏的作用和利尿作用之外，腺苷可调节癫痫发作。癫痫发作和痉挛是大脑暂时性异常电生理学现象的后果，导致电神经元活性的异常同步化。每一个体都具有一个癫痫发作阈值(seizure threshold)，即超过就可能诱发癫痫发作的耐受点。举例来说，患有癫痫病的个体具有比其它人低的癫痫发作阈值。睡眠剥夺、长期或急性压力、疲惫、恐惧、疾病、呼吸速率加快或血糖水平改变是已知降低癫痫发作阈值的例示性因素。 腺苷通过与不同G蛋白偶合受体(“GPCR”)(例如A1、A2A、A2B、A3和A4)结合来发挥其生物功能。腺苷A1受体调节肾脏流体平衡，以及兴奋性谷氨酸能神经传递，这有助于其抗惊厥活性。A1受体拮抗剂(AA1RA)使得在肾小球滤过率(GFR)无较大变化的情况下出现利尿和尿钠排泄并且降低输入小动脉压力。黄嘌呤衍生的腺苷A1受体拮抗剂(例如KW-3902)是有效的利尿剂、肾脏保护剂和支气管扩张剂(bronchiodialor)，它也降低个体的癫痫发作阈值。 AA1RA KW-3902的化学名称是8-(3-降金刚烷基)-1，3-二丙基黄嘌呤，也称作3，7-二氢-1，3-二丙基-8-(3-三环壬基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，并且其结构为 KW-3902和相关化合物描述于(例如)美国专利第5,290,782号、第5,395,836号、第5,446,046号、第5,631,260号、第5,736,528号、第6,210,687号和第6,254,889号中，所有所述专利的整个揭示内容是以引用的方式并入本文中，包括任何图。 KW-3902和相关化合物具有利尿作用、肾脏保护作用和支气管扩张作用。此外，KW-3902与标准利尿剂组合有利于标准疗法难治愈的个体。KW-3902也可阻断由上述腺苷(经由A1受体)介导的管球反馈(“tubuloglomerular feedback，TGF”)机制。这最终使得肾小球滤过率增加并且肾脏功能得到改善，这引起更多流体通过亨利环(loop of Henle)和远端小管。另外，KW-3902抑制钠(和因此水)在近端小管中的再吸收，此产生利尿。此外，KW-3902是管球反馈抑制剂，其可抵消一些利尿剂(例如近端利尿剂，其激活或促进管球反馈)的不利作用。例如参看美国专利第5,290,782号，和2004年4月23日申请的美国专利申请案第10/830,617号、2005年10月11日申请的美国专利申请案第11/248,479号、2005年10月11日申请的美国专利申请案第11/248,905号和2006年6月16日申请的美国专利申请案第11/464,665号，所有所述案件的整个揭示内容是以引用的方式并入本文中，包括任何图。 需要保持用作有效的腺苷A1受体拮抗剂的能力、但穿过血脑屏障的能力降低的化合物。这些化合物可以保持AA1RA的利尿和肾脏保护功能，但会降低或消除腺苷A1受体拮抗作用的不良中枢神经系统(CNS)副作用。
技术实现思路
本文中所揭示的实施例大体上涉及包括实质上不穿过血-脑屏障的黄嘌呤衍生物的化合物的合成。一些实施例针对化合物和中间体化合物。其它实施例针对合成本文中所揭示的化合物和中间体的个别方法。其它实施例涉及使用本文中所述的化合物的方法。 本文中所揭示的实施例涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物，或其医药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药。 本文中所揭示的其它实施例涉及合成式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物的个别方法。 其它实施例涉及包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其医药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药和非腺苷调节利尿剂的医药组合物。 其它实施例涉及通过鉴别有需要的个体并且向所述个体提供治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其医药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药和非腺苷调节利尿剂来诱发有需要的个体利尿的方法。 其它实施例涉及通过提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其医药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药和非腺苷调节利尿剂来维持或恢复非腺苷调节利尿剂在个体中的利尿作用的方法。 其它实施例涉及通过鉴别罹患受损肌酐清除的个体并且向所述个体提供可有效保持或增加肌酐清除的一定量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其医药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药和非腺苷调节利尿剂来改善肾脏功能的方法。 其它实施例涉及通过鉴别具有受损肌酐清除的个体并且向所述个体提供一定量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其医药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药和非腺苷调节利尿剂从而在一段时间内减缓或抑制肌酐清除损伤来维持肾脏功能的方法。 其它实施例涉及通过鉴别具有增加的血清肌酐水平和/或降低的肌酐清除的个体并且向所述个体提供一定量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其医药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药和非腺苷调节利尿剂从而降低血清肌酐水平和/或减缓或抑制肌酐清除损伤来恢复肾脏功能的方法。 其它实施例涉及通过鉴别罹患充血性心脏衰竭和肾脏损伤的个体并且向所述个体提供一定量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其医药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药和非腺苷调节利尿剂来改善、维持或恢复肾脏功能的方法。 其它实施例涉及通过鉴别经标准利尿剂疗法难治愈的罹患充血性心脏衰竭的个体并且向所述个体提供可有效维持或增加肌酐清除的一定量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其医药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药和利尿剂来改善、维持或恢复个体肾脏功能的方法。 其它实施例涉及通过鉴别需要短期住院治疗来治疗急性体液负荷超载的个体，医院收治所述个体，向所述个体提供非腺苷调节利尿剂和与单独利尿剂疗法相比可有效促进过量体液从个体中移出的一定量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其医药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药来治疗个体的急性体液负荷超载的方法。 其它实施例涉及通过鉴别服用慢性利尿剂的具有稳定充血性心脏衰竭的个体并且以约四天到约每月一次的时间间隔向所述个体提供治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其医药学上可接受的盐、酯、代谢物或前药来改善、维持或恢复服用慢性利尿剂的具有稳定充血性心脏衰竭的个体的肾脏功能的方法，其中所述个体在用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物治疗的整个过程内同时坚持慢性利尿剂疗法。 附图说明 无 具体实施例方式 KW-3902和其类似物具有众多生物活性，例如描述于美国专利第5,2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由式Ⅰ表示的黄嘌呤化合物， ＊＊＊ （Ⅰ）， 其中Ｒ↑［２］表示氢、低级烷基、烯丙基、炔丙基或羟基取代低级烷基、氧代基取代低级烷基或未经取代的低级烷基，并且 Ｒ↑［３］表示氢或低级烷基， 其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［ ２］各自独立地表示氧或硫， 其中Ａ是选自由有支链或无支链的烷基、烯基、炔基、酯、醚、硫醚、酰胺或芳基酰胺组成的群组的经取代或未经取代的取代基， 并且其中Ｒ↑［４］表示芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、杂芳基 烷基和杂环基烷基，其中前述各基团经带电或极性部分取代， 或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马克穆格尔蒂提奇安，霍华德迪特里奇，布莱恩法默，托马斯穆雷，约翰柯安娜，
申请(专利权)人：美国诺华卡迪亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
0来自[北京市电信互联网数据中心] 2015年02月26日 07:27“不穿裤子节”的完整名称为“不穿裤子搭地铁日（NoPantsSubwayRide）”，它是由美国民间组织“处处即兴”在2002年发起的一项活动，意在让人们尝试摒弃保守，为生活增加乐趣。由于这个节日能带来新奇、刺激的体验，它如今已冲出美国、走向世界。英国伦敦市民在严冬中光着双腿庆祝“不穿裤子节”，已有好几年的历史。2013年1月13日，上海地铁内惊现多人不穿外裤景象，引来广大市民围观。