口服的药物组合物，其特征在于其包含通式Ⅰ的铂络合物在至少一种药学可接受的植物油、动物油、矿物油、合成油或半合成油和／或在至少一种药学可接受的植物油性、动物油性、矿物油性、合成油性或半合成油性物质中的混悬液，其中Ａ和Ａ′彼此独立地为ＮＨ↓［３］基团或含１至１８个碳原子的氨基或二氨基，Ｂ和Ｂ′彼此独立地为卤素原子或羟基或为－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ或－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ′基团，其中Ｒ和Ｒ′彼此独立地为氢原子、含１至１０个碳原子的烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷基氨基或烷氧基，或这些基团的官能衍生物，Ｘ和Ｘ′彼此独立地为卤素原子或含１至２０个碳原子的单羧酸根基团，或Ｘ和Ｘ′一起形成含２至２０个碳原子的二羧酸根基团，基于组合物的总重量，在该混悬液中通式Ⅰ的铂络合物的含量为０．５至５０％重量，且该混悬液任选包含至少一种药学可接受的赋形剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含四价铂络合物作为活性物质的药物组合物并在口服给药 中使活性物质几乎立即释放且促进其吸收。
技术介绍
普遍知道铂络合物具有广泛的抗肿瘤作用，其用来治疗许多种肿瘤疾病。到目前为止，治疗实践中仅使用二价铂络合物，特别是顺铂、卡铂或奥沙利铂。然而，二价铂络合物在肠胃系统不稳定和/或它们吸收非常差。这使得不可能使用口服剂型的二价铂络合物，而口服对于患者是更有利的。已经 发现一些四价柏络合物没有这种缺点，即使在口服给药时仍保留其抗肿瘤活性。这些四价柏络合物在EP 0328274、 EP0423707和PCT/CZ99/00015中公 开为用于口服给药的新化合物。然而，四价铂络合物在水中溶解度非常小(约0.03g/100ml)、低松密度 (约0.2g/ml)、低振实密度(约0.4g/ml)和高静电电荷。所述物理性质对于制 备固体口服药物形式是重要的问题。而且，四价柏络合物与金属或与许多目 前使用的赋形剂接触是化学不稳定的。这些问题已经在PCT/CZ99/00015中 部分成功地解决，该专利文件描述了特定四价铂络合物的固体药物形式的制 备，该四价铂络合物为环糊精与所述四价铂络合物的包合络合物的形式。根 据上述专利文件，这些包合络合物通过在有机溶剂中将环糊精与四价铂络合 物反应并随后冻干而获得，且用于口服使用。然而，使用的环糊精的量明显 限制了四价铂络合物在口服药物形式中的含量，这是不利的。因此所得的口 服药物形式具有相对大的体积且难以吞咽，使得不可能单剂量口服给予更高 剂量的四价铂络合物。由上所述，显然仍需要含四价钿络合物的口服药物形式，该药物形式是 稳定的且具有足够高含量的四价铂络合物。本专利技术的目的是提供这种药物形 式。
技术实现思路
上述目的已经通过口服的药物组合物而实现，其特征在于该组合物包含 通式I的铂络合物在至少一种药学可接受的植物油、动物油、矿物油、合成 油或半合成油和/或在至少 一种药学可接受的植物油性、动物油性、矿物油性、 合成油性或半合成油性物质中的混悬液，AA,其中A和A，彼此独立地为NHb基团或含1至18个碳原子的氨基或二氨基，B和B'彼此独立地为卣素原子或羟基或为-O-C(O)-R或-O-C(O)-R'基团， 其中R和R'彼此独立地为氪原子，含1至IO个碳原子的烷基、烯基、芳基、 芳烷基、烷基氨基或烷氧基，或这些基团的官能衍生物，X和X'彼此独立地为卣素原子或含1至20个碳原子的单羧酸根 (monocarboxylate)基团，或X和X'—起形成含2至20个碳原子的二羧酸根 (dicarboxylate)基团,基于组合物的总重量，在该混悬液中通式I的铂络合物的含量为0.5至 50 %重量，且该混悬液任选包含至少一种药学可接受的赋形剂。优选地，通式I的柏络合物在药物组合物中的含量为10至40°/。重量， 基于组合物的总重量。药物组合物中药学可接受的油可优选为葵花籽油、玉米油、菜油、花生 属油(arachis oil)、花生油(peanut oil)、芝麻油、亚麻油、橄榄油、蓖麻油和/ 或矿物油，和/或药物组合物中的药学可接受的油性物质可有利地为合成的或 半合成油性物质，例如甘油与高级脂肪酸的酯，已知的商标名为Akomed、 Labrafac 、 Miglyol和Softisan,和月桂酸丙二醇酯，已知的商标名为 Lauroglycol。优选地，药物组合物中100 %的通式I的铂络合物颗粒的尺寸小于 100)am，优选小于40iam，特别是小于10fim。上述通式I的钿络合物的混悬液有利地包封在硬明胶或羟丙基曱基纤维素胶嚢内或在软明胶胶嚢或珠剂(pearl)内。优选地， 一个胶嚢包含50至350 mg通式I的铂络合物。胶嚢形式的药物组合物有利地在包嚢机中获得，其中与通式I的铂络合 物的混悬液接触的表面对该混悬液是惰性的。本专利技术还涉及上述药物组合物作为药物用于治疗肺瘤疾病。本文使用的术语"油性物质"是指尽管其术语学上没有明确指定为油， 但具有油的特性的物质。在本专利技术的范围内出人意料的发现，通过将通式I的铂络合物以混悬液 形式配制在限定的油和/或油性物质中，意外地能够获得所述络合物的口服药 物形式的所有所需的特性。铂络合物混悬液的形成消除了其低密度及其极高 的静电电荷，且甚至其使钼络合物进行任选的(从生物可行性来看是有利 的)、润湿的微粉化，这在干燥、未处理的状态中几乎是不可能实现的。而 且，使用钼络合物混悬液中的外部液相能够施加液体乳化剂，该乳化剂完全 或至少部分将混悬液的外相(external phase)乳化进消化道的外部亲水相，且 任选施加渗透促进剂(penetration promoter),其进一步增加本专利技术药物组合物 的柏络合物的生物可行性。在通式I的铂络合物在胃肠道的介质中很难溶解 的情况下，由于界面张力的下降导致铂络合物的溶出和吸收增强。油性相的 亲油性特性防止铂络合物受消化道中亲水性胃液的侵蚀作用影响，在该油性 相中悬浮有通式I的铂络合物，且在该油性相介质中所述络合物的吸收程度 相当大。在通式I的铂络合物的含量为0.5至50 %重量的情况下，通式I的铂络 合物的混悬液可被没有任何风险的崩解和填充。任选地，除了通式I的铂络合物和油和/或油性物质，根据本专利技术的药物 组合物可包含在该类型的组合物中通常使用的药学可接受的赋形剂。像这些 赋形剂可以使用特定的表面活性剂，即，对油/水类型体系具有乳化性质的物 质，例如脱水山梨糖醇与聚氧乙烯的酯，已知的商标名为Tween,脱水山梨 糖醇与高级脂肪酸的酯，已知的商标名为Span,高级脂肪酸的聚氧乙烯甘油 酯，已知的商标名为Targat S和Targat L，高级脂肪醇的聚氧乙烯醚，已知 的商标名为Cremophor和Brij，和硬脂酸甘油酯，已知的商标名为Arlaton 和Arlacel。此外可以提及渗透促进剂，如丙二醇单辛酸酯，已知的商标名为Capryol,在氢化的植物油基础上的半合成的甘油酯，已知的商标名为 Gelucire,甘油单硬脂酸酯，已知的商标名为Inwitor，油酸的聚氧乙基化甘 油酯，已知的商标名为Labrafil，油酸的聚甘油酯，已知的商标名为Plurol Oleique，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，已知的商标名为Poloxamer和 Synperonic,聚乙二醇化的(pegylated)单和二甘油酯的混合物，已知的商标名 为Softigen，和聚乙二醇癸酸酯、聚乙二醇月桂酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯， 已知的商标名为PEG-32,以及这些表面活性剂以任意比例的混合物。也可引入稳定剂如生育酚类型的常用抗氧化剂、抗坏血酸棕榈酸酯、没 食子酸丙酯、丁羟基苯曱醚、丁羟基曱苯和去曱二羟基愈创木乙烷 (nordihydroxyguaiarethane)， 以通常浓度使用。在以下部分，本专利技术将使用具体实施例进行更详细的阐述，这些实施例 仅为解释性的，而不以任何方式限定本专利技术的范围，该范围由所附权利要求明确地限定。在这些实施例中，作为通式I的铂络合物的具体代表为(OC-6-43)-双(乙 酸根)-(l-金刚烷胺)-氨合-二氯化铂(IV)络合物，其代号为LA-12且为如下结 构式II:在实施例中，该具体的鉑络合物用其代号表示。本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于口服给药的药物组合物，其包含通式Ⅰ的铂络合物在至少一种药学可接受的植物油、动物油、矿物油、合成油或半合成油和／或在至少一种药学可接受的植物油性、动物油性、矿物油性、合成油性或半合成油性物质中的混悬液， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ａ和Ａ’彼此独立地为ＮＨ３基团或含１至１８个碳原子的氨基或二氨基， Ｂ和Ｂ′彼此独立地为卤素原子或羟基或为－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ或－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ′基团，其中Ｒ和Ｒ′彼此独立地为氢原子，含１至１０个碳原子的烷基、烯基、芳基、芳烷 基、烷基氨基或烷氧基，或这些基团的官能衍生物， Ｘ和Ｘ′彼此独立地为卤素原子或含１至２０个碳原子的单羧酸根基团，或Ｘ和Ｘ′一起形成含２至２０个碳原子的二羧酸根基团， 基于组合物的总重量，在该混悬液中通式Ⅰ的铂络合物的含量为０．５ 至５０％重量，且该混悬液任选包含至少一种药学可接受的赋形剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿勒斯弗兰克，皮特尔索瓦，
申请(专利权)人：普利瓦拉彻马公司，
类型：发明
国别省市：CZ[捷克]
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