蛋白酶体抑制用的肽环氧酮制造技术

本发明专利技术的一个方面涉及能在免疫蛋白酶体活性和组成型蛋白酶体活性的抑制方面优先抑制前者的抑制剂。在某些实施方案中，本发明专利技术涉及免疫相关疾病的治疗，该治疗包括给予本发明专利技术的化合物。在某些实施方案中，本发明专利技术涉及癌症的治疗，该治疗包括给予本发明专利技术的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白酶体抑制用的肽环氧酮
技术介绍
在真核生物中，蛋白质降解主要是通过遍在蛋白途径介导的，在该途径中，将被确定作为破坏目标的蛋白质连接到76个氨基酸的多 肽即遍在蛋白。该被耙向的发生了遍在蛋白化的蛋白质然后充当26S 蛋白酶体的底物，该26S蛋白酶体是一种多催化功能蛋白酶，能通过 其三种主要蛋白水解活性的作用将蛋白质切割成短肽。蛋白酶体介导 的降解在具有胞内蛋白质周转方面的一般功能的同时，在许多过程中 也起到关键的作用，这些过程例如主要组织相容性复合体(MHC) I类 呈递、细胞凋亡和细胞存活、抗原加工、NF-kB激活及促炎信号的转 导。20S蛋白酶体是由28个亚单位组成的700 kDa圆柱形多催化功能 蛋白酶复合物，这些亚单位分为a型和卩型，排列成4个堆集的七聚 体环。在酵母和其他真核生物中，7个不同的a亚单位形成外环，7 个不同的(3亚单位构成内环。a亚单位充当19S(PA700)和11S(PA28) 调节复合体的结合位点，以及充当由两个(3亚单位环形成的内蛋白水 解腔(innerproteolyticchamber)的物理屏障。因此，蛋白酶体在体内据 认为是作为26S颗粒("26S蛋白酶体")存在。体内实验已证实，20S形 式的蛋白酶体的抑制可容易地关联到26S蛋白酶体的抑制。在颗粒形成过程中p亚单位的氨基末端前序列(prosequence)的切 割，会使氨基末端苏氨酸残基暴露出来，这些残基充当催化亲核基团。 负责蛋白酶体中的催化活性的亚单位因此具有氨基末端亲核残基，这 些亚单位属于N末端亲核基团(Ntn)水解酶的家族(其中亲核N末端残 基是例如Cys、 Ser、 Thr和其他亲核部分)。这个家族包括例如青霉素 G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶(GAT)和细菌糖基天冬酰胺酶。除了遍在表达的p亚单位 外，高等脊推动物还具有三个干扰素-y可诱导的(3亚单位(LMP7、 LMP2和MECL1)，它们分别替代它们的正常对等亚单位卩5、 pi和卩2。 当所有三个IFN-y可诱导的亚单位都存在时，蛋白酶体被称为"免疫蛋 白酶体"。因此，真核细胞可具有不同比例的两种形式的蛋白酶体。通过使用不同的肽底物，已确定了真核生物20S蛋白酶体的三种 主要蛋白水解活性胰凝乳蛋白酶样活性(CT-L)，这个活性在大疏水 残基后面进行切割；胰蛋白酶样活性(T-L)，这个活性在碱性残基后面 进行切割；和肽基谷氨酰肽(peptidylglutamyl peptide)水解活性(PGPH)， 这个活性在酸性残基后面进行切割。还将两个另外的较少得到表征的 (less characterized)活性归因于蛋白酶体BrAAP活性，这个活性在支 链氨基S吏后面进行切割；和SNAAP活性，这个活性在小中性氨基酸 后面进行切割。虽然两种形式的蛋白酶体都具有所有五种酶促活性， 但基于特定的底物，已描述了这两种形式之间的活性程度的差异。对 于两种形式的蛋白酶体，主要蛋白酶体蛋白水解活性似乎由20S核心 当中的不同催化位点来提供。用来抑制蛋白酶体活性的小分子已有数例；但是这些化合物通常 缺乏特异性，不能区别两种形式的蛋白酶体。因此，尚不能在细胞和 分子水平上探究和开发每种特定蛋白酶体形式的作用。因此，需要创 造出能优先抑制单一形式的蛋白酶体的小分子抑制剂，以便在细胞和 分子水平上探究每种蛋白酶体形式的作用。专利技术概述本专利技术的一个方面涉及能在免疫蛋白酶体活性和组成型蛋白酶 体活性的抑制方面优先抑制前者的抑制剂。在某些实施方案中，本发 明涉及免疫相关疾病的治疗，该治疗包括给予本专利技术的化合物。在某 些实施方案中，本专利技术涉及癌症的治疗，该治疗包括给予本专利技术的化 合物。8本专利技术的 一个方面涉及具有式(I)的结构的化合物或其药物可接<formula>formula see original document page 9</formula> (I)其中每个Ar独立为任选被1-4个取代基取代的芳族基团或杂芳族基团；每个A独立选自C二O、 C二S和S02，优选CO;或者 A当旁边出现Z时任选为共^H建； B不存在或为N(R9)R1G，优选不存在； L不存在或选自C-O、 C二S和S02，优选S02或CO; M不存在或为Cw2烷基，优选d—8烷基； Q不存在或选自O、 NH和N-d-6烷基； X选自O、 S、 NH和N-d—6烷基，优选O; Y不存在或选自OO和S02;每个Z独立选自O、 S、 NH和N-d-6烷基，优选O;或者 Z当旁边出现A时任选为共i"介4建；W选自H、 -^.6烷基-8、 Cw羟基烷基、C^烷氧基烷基、芳基 和Cl6芳烷基；R2和R3各自独立选自芳基、d.6芳烷基、杂芳基和d.6杂芳烷基； R4为N(R5)L-Q-R6;Rs选自氢、OH、 CL6芳烷基和CL6烷基，优选氢； R6选自氬、d—6烷基、d—6烯基、d-6炔基、Ar-Y-、碳环基、杂 环基、N末端保护基、芳基、d.6芳烷基、杂芳基、d.6杂芳烷基、 R"ZAZ-d.8烷基-、R"Z-d.8烷基-、(RUO)(R^O)P^O)0-d.8烷基 -ZAZ-d.s烷基-、R"ZAZ-d—8烷基-ZAZ-d-8烷基-、杂环基MZAZ-d.s烷基-、(尺110)(11120) (=0)0-(:1-8烷基-、(1113)2^(:1.12烷基-、(1113)^+《1陽12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、 R"S02CL8烷基-和R14S02NH;优选 N-封端基团；或者R5和R6—起为CL6烷基-Y-d-6烷基、d-6烷基-ZAZ-d-6烷基、ZAZ-CL6烷基-ZAZ-d-6烷基、ZAZ-Cw烷基-ZAZ或Cl6坑基-A,从 而形成环；R"和RS独立选自氬、d-6烷基和cl6芳烷基，优选氢；R9选自氢、OH和CL6烷基，优选CL6烷基；和R"为N末端保护基；R"和R"独立选自氢、金属阳离子、Cw烷基、d-6烯基、d-6 炔基、芳基、杂芳基、d-6芳烷基和d-6杂芳烷基，优选独立选自氢、金属阳离子和Cw烷基，或者R11和R"—起为d-6烷基，从而形成环； 每个R"独立选自氢和d-6烷基，优选d-6烷基；和R"独立选自氢、Cw烷基、Cw烯基、d-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、Q，6芳烷基和d-6杂芳烷基；R'5选自氬、Q—6烷基、d-6羟基烷基、d—6烷氧基、陽C(0)Od-6烷基、-(3(0)1^^1.6烷基和0:1—6芳烷基；条件是在序列ZAZ的任何一次出现时，该序列的至少 一个成员必 须不为共价键。本专利技术的另一个方面涉及具有式(II)的结构的化合物或其药物可 接受盐，R2R8 O (II)每个Ar独立为任选被1-4个取代基取代的芳族基团或杂芳族基团；每个A独立选自CO、 C-S和S02,优选CO;或者 A当旁边出现Z时任选为共价键； B不存在或为N(R9)R1Q，优选不存在；L不存在或选自C=0、 C=S和S02，优选S02或C=0; M不存在或为Cw2烷基，优选d-s烷基； Q不存在或选自O、 NH和N-Q-6烷基； X选自O、 S、 NH和N-d—6烷基，优选O; Y不存在或选自C=0和S02;每个本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的结构的化合物或其药物可接受盐，　＊＊＊　其中　每个Ａｒ独立为任选被１－４个取代基取代的芳族基团或杂芳族基团；　每个Ａ独立选自Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ和ＳＯ↓［２］；或者　Ａ当旁边出现Ｚ时任选为共价键；　 　Ｂ不存在或为Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｒ↑［１０］；　Ｌ不存在或选自Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ和ＳＯ↓［２］；　Ｍ不存在或为Ｃ↓［１－１２］烷基；　Ｑ不存在或选自Ｏ、ＮＨ和Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｘ选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ和Ｎ－Ｃ↓［１－６］ 烷基；　Ｙ不存在或选自Ｃ＝Ｏ和ＳＯ↓［２］；　每个Ｚ独立选自Ｏ、Ｓ、ＮＨ和Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基；或者　Ｚ当旁边出现Ａ时任选为共价键；　Ｒ↑［１］选自Ｈ、－Ｃ↓［１－６］烷基－Ｂ、Ｃ↓［１－６］羟基烷基、Ｃ↓［１－６ ］烷氧基烷基、芳基和Ｃ↓［１－６］芳烷基；　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立选自芳基、Ｃ↓［１－６］芳烷基、杂芳基和Ｃ↓［１－６］杂芳烷基；　Ｒ↑［４］为Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｌ－Ｑ－Ｒ↑［６］；　Ｒ↑［５］选自氢、ＯＨ、Ｃ↓［１ －６］芳烷基和Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［６］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烯基、Ｃ↓［１－６］炔基、Ａｒ－Ｙ－、碳环基、杂环基、Ｎ末端保护基、芳基、Ｃ↓［１－６］芳烷基、杂芳基、Ｃ↓［１－６］杂芳烷基、Ｒ↑［１１］ＺＡＺ －Ｃ↓［１－８］烷基－、Ｒ↑［１４］Ｚ－Ｃ↓［１－８］烷基－、（Ｒ↑［１１］Ｏ）（Ｒ↑［１２］Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ↓［１－８］烷基－ＺＡＺ－Ｃ↓［１－８］烷基－、Ｒ↑［１１］ＺＡＺ－Ｃ↓［１－８］烷基－ＺＡＺ－Ｃ↓［１－８］烷基－、杂环基ＭＺＡＺ－Ｃ↓［１－８］烷基－、（Ｒ↑［１１］Ｏ）（Ｒ↑［１２］Ｏ）Ｐ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ↓［１－８］烷基－、（Ｒ↑［１３］）↓［２］Ｎ－Ｃ↓［１－１２］烷基－、（Ｒ↑［１３］）↓［３］Ｎ↑［＋］－Ｃ↓［１－１２］烷基－、杂环基Ｍ－、碳环基Ｍ－、Ｒ↑［１４］ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－８］烷基－和Ｒ↑［１４］ＳＯ↓［２］ＮＨ；或者　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起为Ｃ↓［１－６］烷基－Ｙ－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基－ＺＡＺ－Ｃ↓［１－６］烷基、ＺＡＺ－Ｃ↓［１－６］烷基－ＺＡＺ －Ｃ↓［１－６］烷基、ＺＡＺ－Ｃ↓［１－６］烷基－ＺＡＺ或Ｃ↓［１－６］烷基－Ａ，从而形成环；　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立选自...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KD申克，F帕拉蒂，H周，C西尔万，MS斯米斯，MK贝内特，GJ莱迪，
申请(专利权)人：普罗特奥里克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]