本发明专利技术涉及诊断在用红细胞生成刺激剂（ＥＳＡ）例如红细胞生成素及其衍生物治疗的背景中，特别是在贫血症的背景中，经历心血管并发症的风险。更特别地，本发明专利技术提供了诊断患者经历作为用红细胞生成刺激剂（ＥＳＡ）的未来药疗法的结果的心血管并发症的风险的方法，包括步骤（ａ）测量患者样品中的ＢＮＰ－型肽的水平，（ｂ）通过比较ＢＮＰ－型肽的水平和至少一种参考水平，而诊断所述风险。ＢＮＰ－型肽可例如是脑促尿钠排泄肽（ＢＮＰ）或ＢＮＰ，ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ的Ｎ－末端片段。心血管并发症可包括并发症例如中风，短暂脑缺血性发作，急性冠状动脉综合征，心肌梗塞，充血性心力衰竭等。特别地，本发明专利技术还涉及不导致超高粘度的ＥＳＡ药疗法的剂量。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及诊断经历作为用红细胞生成刺激剂的药疗法的结果的 心血管并发症的风险。本专利技术还涉及根据经历心血管并发症的风险而 最优化红细胞生成刺激剂的剂量。现代医药的目标是提供个人化或个性化的治疗方案。这些治疗方 案考虑患者的个别的需求或风险，例如通过选择根据个别患者的需求 调整的特定药疗法或药疗法的特定剂量。给予红细胞生成刺激剂(ESA)以治疗不同的病症，特别是治疗贫血症。贫血症是常见病症，其中红细胞(载氧红细胞)的数量减少。 特别地，贫血症是癌症和肾疾病中(例如在糖尿病患者中)经常发生 的共发病。贫血症患者经常地经历心血管并发症。可能发生这些并发 症，因为贫血症患者中的血可仅仅携带降低数量的氧，其反过来导致 心脏更快地抽吸血以满足身体对氧的需求。这可导致左心室生长和左 心室肥大。因此，贫血症患者经常经历心血管并发症。已经认识到，用红细胞生成素(EPO)的治疗可用于治疗具有慢性 心力衰竭的患者中的贫血症，并且导致心脏功能和症状的显著改善(van der Meer, P., Voors, A. A.， Lipsic， E.,等(2004)心血管疾病中的 红细胞生成素.European Heart Journal, vol.25, pp. 285-291)。 EPO治 疗的益处很可能是由于红细胞数量的增加，其增加了血中血红蛋白的 浓度，并因此允许血携带更多的氧。结果，心脏上的劳损被降低，其 可导致左心室肥大的消退并且甚至可预防它的发育。已知红细胞数量增加到异常水平，例如在运动员滥用EPO的情况 中，可导致心血管并发症(Dhar, R., Stout， C. W., Link, M. S., Homoud, MK.,等(2005).兴奋剂在运动员中的心血管毒性.Mayo Clinic Proc, vol. 80, pp. 1307-1315, erratum in Mayo Clinic Proc, January 2006, vol. 81, p. 133)。与所述EPO滥用对比，以将贫血症矫正到正常或几乎正 常水平的血红蛋白所需的剂量给予ESA已知是安全的。所述剂量或血 红蛋白的目标水平目前被认为是有益的。然而，甚至虽然用EPO的药疗法已经成为贫血症的有效的常规治 疗，许多贫血患者仍然死于心血管并发症。在另一方面，许多具有心血管疾病的患者是贫血的。BNP-型肽(例如，脑钠尿肽(BNP)和/或它的N-末端pro肽片段 (NT-proBNP))和它们作为诊断某种心血管并发症的分子或生物化学 标记的用途同样是已知的。在WO 02/089657中，已经建议测量脑促尿 钠排泄肽(BNP)以诊断心肌梗塞。在WO 02/083913中，已经建议使 用BNP预测在具有充血性心力衰竭，心肌梗塞，ST-抬高心肌梗塞，或 非ST-抬高急性冠状动脉综合征的患者中目前的发病率或死亡率。然 而，所述用途没有解决在经历贫血症的患者中的心血管并发症的问题。因此，仍然需要解决在经历贫血症的患者中的心血管并发症的问 题，并且改善贫血症的治疗。通过诊断患者经历作为药疗法结果的心血管并发症的风险的方法 获得本专利技术的目的，所述药疗法特别是用红细胞生成刺激剂(ESA)的 未来药疗法，包括以下步骤(a) 测量来自患者的样品中BNP-型肽或其变体的水平，(b) 通过比较BNP-型肽或其变体的测量水平与至少一种参考水 平而诊断所述风险。本方法还包括获得患者的体液或组织样品的步骤。优选地，在患 者的体液或组织样品中确定水平。本专利技术提供了方法和工具，特别是 标记，其允许诊断经历作为用ESA的药疗法的结果的心血管并发症的 风险。更特别地，在本专利技术的上下文中已经发现BNP-型肽的测量水平 能够指示经历作为用ESA的药疗法的结果的心血管并发症的风险的程 度。因此，本专利技术提供了在它们接受ESA药疗法之前鉴定患者的方法 和工具。特别地，本专利技术允许鉴定患者，所述患者如果接受足以提高 血红蛋白水平到正常或接近正常值的ESA剂量时具有增加的心血管风 险。本专利技术可特别有利地用于没有已知的心血管并发症历史的患者。 本方法和工具是简单，快速，便宜的并且适于为普通从业者和/或非-心脏病专家使用。本专利技术还提供了任何根据本专利技术的标记，工具和方 法的相应用途。本专利技术还提供了允许根据心血管风险最优化ESA剂量(如Hb目 标水平所限定的，见下面进一步的剂量限定)的方法和工具。本专利技术 提供了确定血红蛋白(和由此的ESA剂量)的目标水平的方法和工具， 所述血红蛋白的目标水平是药学上有效的并且同时避免了不期望的副作用，特别是心血管并发症。由此，对于每个个体，可确定更有益的 血红蛋白的目标水平和ESA剂量。在本专利技术的进程中，作出了几个发现观察到以先前被认为是治 疗有益的剂量或目标水平的血红蛋白的ESA治疗可与引起的心血管并 发症相关。因此，作为ESA药疗法的结果会发生心血管并发症。这种 观察是未预期的，因为用ESA在贫血患者中的治疗先前相反地被认为 通过降^f氐心脏劳损而降^^心血管并发症。而且，在本专利技术的进程中已经观察到作为ESA药疗法的结果的心 血管并发症主要发生在患者的一个小的亚组中。而且，还发现这种亚 组的患者可根据患者的BNP-型肽的水平而筌定。所述患者可被认为是 风险患者。因此，本专利技术不仅引起了对与特定剂量ESA相关的风险的 注意，而且提供了关于哪种患者是特别有风险的指导。结果，本专利技术 保证了在常规患者中更高剂量的ESA (或更高水平的血红蛋白)的治 疗，同时允许鉴定风险患者。所述风险患者可优选用更低剂量的ESA (或更低目标水平的血红蛋白)或不用ESA治疗，以降低或避免经历 心血管并发症的风险。然而，所述决定由负责的内科医师作出，所述 内科医师还会考虑特定患者的风险/受益比例。由于本专利技术允许在ESA药疗法开始之前或在ESA剂量提高之前诊 断风险，药疗法的剂量可被最优化，特别是被提高，以使得在每个患 者中的治疗益处最大化，同时避免心血管并发症。因此，本专利技术允许关于是否提供ESA药疗法，其剂量，和/或安排 适当的伴随的治疗或监测的仔细的和有根据的决定。本专利技术对于普通从业者，专门化的内科医师，和专门化的病房， 科或门诊部，其通常不会被心脏病专家进行广泛的心脏检查，是特别 有利的。实例是糖尿病专家，肿瘤学专家，肾病学专家。其他的例子 是肺瘤，肾病或糖尿病门诊病人门诊部或科。本专利技术给所述非心脏病 专家提供了工具和方法，以简单和可信赖地筛选患者中处于经历作为 ESA药疗法结果的心血管并发症的风险的那些患者。红细胞生成刺激剂通常在可被逐渐提高红细胞生成水平治疗的病 症的情况中提供，特别在贫血症的情况中。红细胞生成对于本领域熟练技术人员是已知的。特别是，该术语 涉及红细胞(红血细胞)的发育。由于它们120天的相对短的寿命，红细胞被持续地更新。通过干细胞的增殖和分化完成这种更新或发育。目前，红细胞生成中的几个步骤是已知的。主要的步骤是从BFC-E细 胞(红细胞爆发集落形成细胞，或BFC-E (或爆发集落形成单位， BFU-E))通过CFC-E细胞(红细胞集落形成细胞(或集落形成单位， CFU-E))增殖和分化为包含细胞核的成红细胞，其反过来分化为红细 胞。白细胞介素-3 (IL-3本文档来自技高网...
【技术保护点】
诊断患者经历作为用红细胞生成刺激剂（ＥＳＡ）进行的未来药疗法的结果的心血管并发症的风险的方法，所述方法包括以下步骤： ａ）测量来自患者样品中的ＢＮＰ－型肽或其变体的水平， ｂ）通过比较ＢＮＰ－型肽或其变体的测量水平与至少一种参考 水平而诊断所述风险。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：I阿曼扎兰，J莫克斯，HU伯格，C埃斯克里格，A谢哈格，F多格蒂，Z赫尔曼，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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