3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的新的制备方法技术

本发明专利技术涉及用于３－氨基－５－氟－４－氧代戊酸的前体中的３－氨基－５－氟－４－二烷氧基戊酸酯的新的制备方法，所述３－氨基－５－氟－４－二烷氧基戊酸酯由以上式１表示，其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及以下式l表示的3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的新 的制备方法其中f和112的定义如下所述。
技术介绍
Revesz的研究小组报告了 3-氨基-5-氟-4-氧代戊酸衍生物的制 备方法；本领域中公知所述衍生物在胱天蛋白酶抑制剂中起重要作用 (Revesz等人，Tetrahedron Lett. 1994， "， 9693)。然而，这个方 法使用了挥发性的中间体2-氟乙醛，并且其醛醇缩合反应需要大量的 有机溶剂。此外，因为没有固体形式的中间体，使得产物的纯化困难。 为了解决这些问题，本专利技术人开发了反应图解1的方法来制备式1的 化合物，本方法切实可行而且能够提供良好的收率(参见KR 10-2005-016203)。7尽管与Revesz的方法相比有显著的进步，但是在通过三甲基曱 硅烷基乙炔的锂阴离子和氟代乙酸乙酯之间的缩合来制备式2的化合 物、以及通过式4的化合物的阴离子和氯甲酸乙酯之间的缩合来制备 式5的化合物中的改进极低温度条件方面(分别为-25。C ~-65匸，和低 于-4(TC)仍有改进的空间。此外，从上述反应图解得到的中间体不能 容易地纯化，所以上述方法难以用于大规模合成该化合物。因此，需 要一种新的方法，其不需要极低温度条件并且是容易纯化的工艺。
技术实现思路
本专利技术涉及用于3-氨基-5-氟-4-氧代戊酸的前体中的，所述3-氨基-5-氟-4-二烷氧 基戊酸酯由以下式1表示<formula>formula see original document page 8</formula>其中R'和R2如专利技术详述中所定义。专利技术详述本专利技术的目的是提供式1的化合物的制备方法，其不需要极低 温度条件并且适合于大规模合成，其中中间体可以容易地纯化。本专利技术涉及式6的化合物的制备方法，其包括以下步骤(a) 通过将式3的化合物脱保护制备式4的化合物；(b) 通过使式4的化合物与R力C(-0)0R3反应制备式9的化合物;和(c) 使式9的化合物与NH(R4) QO反应: RO OR其中，f和R3独立地表示烷基；f独立地表示烷基，或者可与它们所连接的氧原子一起形成二氧 戊环或二p恶烷；W和R5独立地表示氢、三烷基曱硅烷基、芳基曱基、或l-芳基乙 基、和，P表示保护基。此外，本专利技术涉及包括上述方法在内的制备式1的化合物的方法。在使用本专利技术的方法时，不需要极低温度条件，并且纯化方法简单。本专利技术的反应机理可以描述在以下反应图解2中 10a 10b在反应图解2中，通过使用式8的酰胺化合物和三甲基甲硅烷乙炔之间的缩合反应而制备式2的化合物的方法、以及经由式4的化合 物从式9的化合物制备式6的化合物的方法都不需要极低温度条件。 此外，通过上迷方法可以得到式6、 10a、和10b的化合物的结晶固体 形式，所以可以以高纯度得到式1的化合物。此外，式9的化合物是 新的化合物。可以借助以下实施例更详细地说明本专利技术。然而，它们只是为了 说明本专利技术，而不能将其看作是以任何方式限制本专利技术。 定义在描迷本专利技术的化合物和方法时，除非另有说明，主要的术语具 有以下含义。10术语"烷基"是指Ch-烃基或Ch。-环烃基，其可以是直链的或 支链的，因此可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等， 但不限于此。术语"芳基"是指芳香族基团、杂芳族基团、或其部分还原的衍 生物。芳香族基团是指5-15元的不饱和烃，其可以是未稠合的环或稠 合的环。芳香族基团包括苯、联苯、萘等，但不限于此。上述的杂芳 族基团是具有l-5个选自氧、疏、和氮的杂原子的5-15元芳香族基团， 其可以是未稠合的环或稠合的环。单环的杂芳族基团包括噻唑、"恶唑、 噢吩、呋喃、吡咯、。米唑、异噶唑、吡唑、三唑、蓬二唑、四唑、哺 二唑、吡啶、哒溱、嘧咬、吡溱等，但不限于此。双环的杂芳族基团 包括吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并鳴唑、苯并异嗜唑、 苯并噢喳、苯并參二峻、苯并三唑、全啉、异壹啉、噤呤、^^喃并吡 啶等，但不限于此。术语"杂环"是指可以与苯基或CrC8-环烷基稠合并且包括1或2 个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和的4-8元环或具有l或2个双键的 4-8元环。杂环包括「派，定、吗啉、石克代吗啉、吡咯烷、四氢咪唑、四 氢呋喃、哌。秦等，但不限于此。在此，烷基和芳基的一个或多个氢可以被其它取代基代替，该其 它取代基包括酰基、氨基、烷氧羰基、羧基、羧基氨基、氰基、卤素、 羟基、硝基、硫基、烷基、环烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、磺酰基 (sulfoxy)和胍基，但不限于此。式2的化合物的合成如反应图解3中所示，式2的化合物通过以下步骤得到(i) 通过使A-0C(-0)CH2F与NH(R6) OO反应制备式8的化合物；和(ii) 使式8的化合物与三甲基曱硅烷基乙炔反应。ii上述反应不需要极低温度条件。oii e ，A-OCCH2F+ N )其中，A表示烷基，例如氢、乙基、甲基；或金属，例如钠；W和f独立地表示取代或未取代的烷基，例如甲基、苯基甲基； 或者取代或未取代的烷氧基，例如曱氧基、苯基甲氧基；或者与它们 所连接的氮原子一起可以形成4-8元的杂环，例如吗啉。在步骤(i)中，通过氟乙酸与NH(R6) GO之间的缩合得到式8的酰 胺化合物，NH(R6) OO优选为N，O-二甲基羟胺或吗啉。期望缩合反应 在用二环己基碳二亚胺或N- (3-二曱基氨基丙基)-『-乙基碳二亚胺 盐酸盐(EDC)活化A-0C (=0) CH2F之后进行。在使用吗啉进行缩合时，可以通过吗啉与包括氟代乙酸乙酯和氟 代乙酸甲酯在内的氟乙酸的酯反应容易地得到式8的化合物而不使用 缩合剂。用于反应的NH(R6) OO的量为相对于A-0C(-0)CH2F的1.5-5 当量，优选为1.5-3当量。如果NH(R6) QO的量低于1. 5当量，则反 应速度减慢，如果所述量大于5当量，则过量胺的去除是困难的。优 选地，缩合反应在一种或多种溶剂的存在下进行，所述溶剂选自曱苯 和乙腈，但是不限于此。在反应速度方面，更优选反应在没有溶剂的 存在下进行。反应温度优选为6(TC-IO(TC,更优选为65。C-90°C。如 果反应温度低于6(TC，则反应速度緩慢，如果超过10(TC，则由于副 反应而使收率降低。对于步骤(n),可以没有限制地使用式8的化合物。然而，在大 规模合成时，从稳定性和经济性方面考虑，优选使用包括116和117与所12连接的氮原子一起形成的吗啉环的式8的化合物。三甲基曱硅烷基乙 炔的量为相对于式8的化合物的量的1-3当量，优选为1. 1-1. 5当量。 如果三甲基甲硅烷基乙炔的量超过3当量，则会合成大量的与2分子 三甲基甲硅烷基乙炔反应的副产物。优选使用通过使用烷基锂从三甲 基甲硅烷基乙炔转化得到的三甲基甲硅烷基乙炔锂，所述烷基锂优选 为甲基锂、正己基锂、或正丁基锂。反应优选在一种或多种溶剂的存 在下进行，所述溶剂选自四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚和1，2-二曱 氧基乙烷，但不限于此，只要对反应没有消极影响即可。反应温度为 -30。C 20。C,优选为-10°C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式６的化合物的制备方法，包括以下步骤：　（ａ）通过将式３的化合物脱保护制备式４的化合物；　（ｂ）通过使式４的化合物与Ｒ↑［１］ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ↑［３］反应制备式９的化合物；和　（ｃ）使式９的化合物与ＮＨ（Ｒ↑［４］）（Ｒ↑ ［５］）反应：　［式３］　＊＊＊　［式４］　＊＊＊　［式９］　＊＊＊　［式６］　＊＊＊　其中，　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］独立地表示烷基；　Ｒ↑［２］独立地表示烷基，或者可与它们 所连接的氧原子一起形成二氧戊环或二噁烷；　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地表示氢、三烷基甲硅烷基、芳基甲基或１－芳基乙基，且Ｐ表示保护基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：申铉翼，崔亨旭，李栽训，李圭雄，
申请(专利权)人：株式会社LG生命科学，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]