本发明专利技术涉及称作ｐｌｙ＿ｐｉｔｔｉ２６的多肽，包含如ＳＥＱ?ＩＤ?ＮＯ：１所示的序列和该多肽的变体。此外，本发明专利技术涉及编码所述多肽和其变体的核酸和载体，涉及包含该核酸和／或载体的宿主细胞。最后，本发明专利技术涉及所述多肽、其变体、核酸序列、载体和宿主细胞的用途，尤其是用于感染或暴露于葡萄球菌病人的治疗或预防。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于人类和动物葡萄球菌感染的新蛋白本专利技术涉及包含如SEQ ID N0:1所示的序列的称作ply_pitti26的多肽，和该多 肽的变体。此外，本专利技术涉及编码所述多肽和其变体的核酸和载体，涉及包含该核酸和/或 载体的宿主细胞。最后，本专利技术涉及所述多肽、其变体、核酸序列、载体和宿主细胞的用途， 尤其是用于感染或暴露于葡萄球菌的受试者的治疗或预防的用途。
技术介绍
全世界范围内，葡萄球菌(Staphylococcal)所导致的感染是高死亡率的严重疾 病的主要原因。革兰氏阳性病原体金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)引起多种皮 肤和软组织的感染以及危及生命的感染如菌血症和心内膜炎。而且，金黄色葡萄球菌经常 与食物中毒有关。由于它对低PH值和高盐条件的耐受，这种病原体在多种食物产品，尤其 是动物源的食物产品中生长，并产生耐热肠毒素。特别容易感染的是手术后的病人、或正在 经历血液透析中病人，以及早产婴儿和免疫妥协的人，或需要假体装置的人。葡萄球菌所导 致的感染是一个受到全球性关注的健康问题，原因是该感染的高分布(人群中约25-30% 是无症状的携带者)和逐渐增多的金黄色葡萄球菌抗生素抗性株的出现。MRSA(甲氧西林 耐药金黄色葡萄球菌)是这个类群中的一个著名成员，它是导致医院内感染的主要原因。 此外，还有许多多元抗药株，甚至那些对“最后防线的药物”如万古霉素(vancomycin)、利奈 唑胺(linezolid)或达托霉素(daptomycin)有耐药性的菌株。抗生素抗性葡萄球菌感染 使全球卫生预算增加了巨大的费用，因为病人经常需要长期住院并且不得不与其它病人隔 罔。除了凝固酶阳性的金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌)，来自凝固酶阴性葡萄球 菌类群的病原体是重要的。例如，溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)，可引起角膜炎；表皮葡 萄球菌(S.印idermidis)经常在植入装置上的生物被膜(biofilm)中被发现，与植入物周 围炎(endoplastitis)有关；此外腐生葡萄球菌(S. saprophyticus)引起泌尿道感染。除 人类的感染之外，牛感染也起到重要作用。尤其，牛乳腺炎——一种乳腺感染，在产业上具 有重要性。除了金黄色葡萄球菌，感染是由一些凝固酶阳性葡萄球菌如表皮葡萄球菌，溶血 葡萄球菌(S. simulans)，产色葡萄球菌(S. chromogenes),猪葡萄球菌(S. hyicus),沃氏葡 萄球菌(S.warneri)和木糖葡萄球菌(S. xylosus)引起的。常规的抗生素治疗日益失效。因此，人们需要开发治疗细菌感染的新对策。这 样的策略包括开发新抗生素以及寻找抗微生物肽。另外的途径有应用抗体和假定性的 (putative)疫苗或噬菌体治疗。然而所有这些方法都显示出严重的缺点。在普遍使用时， 新抗生素也会产生新抗性；抗微生物肽和单克隆抗体还需要大量投资方可能实现在治疗中 的常规使用；到目前为止针对金黄色葡萄球菌的免疫方法未获成功，而噬菌体治疗会引起 免疫应答和组织渗透(tissue penetration)、且噬菌体可能导致细菌毒素发生不希望的转 移等问题。使用分离的肽聚糖水解酶类，即所谓的内溶素，是噬菌体治疗的一个进步。内溶 素酶可水解其相应噬菌体的宿主生物体细菌的细胞壁。相关技术的描述感染宿主细菌后，噬菌体在宿主细胞中产生新的噬菌体颗粒。在生殖周期结束时，必须裂解宿主细胞以释放新一代噬菌体。内溶素被产生来作为裂解宿主细胞的工具。已发 现，当将外源内溶素添加到未感染的细菌细胞中时，该内溶素也可作用于细菌细胞壁(“自 外溶菌作用” lysis fromwithout)。Gasson 于 1991 年(GB 2, 255, 561)首次公开了利用 内溶素杀灭食品中的污染细菌的用途。Fischetti团队于2001年(Nelson&Fischetti， 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,98, 4107-4112 ；Loeffler et al.,2001, Science,94, 2170-2172)描述了首次使用小鼠模型系统的体内治疗和预防应用。这项工作描述了内溶素 抗A组链球菌(group A streptococci) (口服)和抗肺炎双球菌(pneumococci)(鼻咽用 药)的局部用药。后来，增加了抗炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)的应用(Schuch et al. ,2002,Nature 418,884—889)。 Entenza· (2005,Antimicrob. Agents Chemother. ,49, 4789-4792)报导了细胞溶素Cpl-I抗大鼠中引起心内膜炎的肺炎双球菌的应用。内溶素 PlyGBS被用于杀灭小鼠模型中阴道和口咽中的B组链球菌(group B streptococci) (Cheng et al. , 2005, Antimicrob. Agents Chemother.，49，111—117)。Fischetti(2006，BMC Oral Health,6,16-19)概述了噬菌体水解酶控制致病细菌的应用。US5, 997，862公开了以噬菌体衍生的细胞溶素治疗和预防细菌感染的许多治疗方 法和药物组合物。其它一些专利教导了噬菌体衍生的细胞溶素治疗例如皮肤病学感染、眼 睛感染、口腔和牙齿感染、呼吸道感染、多种疾病、一般细菌感染的具体组合物和应用，细胞 溶素组合物肠道外的应用，和绷带组合物的应用。US 2007-077235描述了细胞溶素组合物 治疗动物的乳腺炎。内溶素可分为五类(I)N-乙酰胞壁酸酶(N-acetylmuramidases)(溶菌酶)，(2) 内切-β-N-乙酰葡糖胺糖苷酶(endo-β -N-acetylglucosaminidases), ^P (3)溶菌性转 糖酶(lytic transglycosylases)，它们均可切割肽聚糖的糖部分，(4)内肽酶，其切割肽部 分，和(5)N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酸酰胺酶，(N-actylmuramoyl-L-alanine amidases)，其 切断糖骨架和肽接头之间的酰胺键。内溶素呈现一种不同多肽域组合的模块型(modular) 结构，这些多肽域表现酶活性或细胞结合活性，分别为所谓的EAD (酶活性域)和CBD (细胞 结合域)。多数情况下，EAD位于内溶素的N-末端部分，CBD在C-末端部分，但是这一经验规 则也有例外。也显示了不同细胞壁裂解酶之间的模块可以交换，产生新的功能酶，这些酶有 时甚至显示出新的功能性质(Diazet al.，1990，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，87，8125-8129 ； Croux et al. ,1993, Molecular Microbiology,9,1019-1025 ；Donovan et al. ,2006, App1. &Environm. Microbiol.，72，2988-2996)。既然内溶素一般比抗生素更有特异性，不太可能很快产生抗性。因此，为了，应用 作用于葡萄球菌属细菌的本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１所示序列的多肽或其变体，所述变体是：ａ）一种多肽，其包含ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１的ＣＢＤ被另一种葡萄球菌特异性内溶素的ＣＢＤ域替代而得到的序列，或ｂ）一种多肽，其包含除了ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１的至少第一个Ｎ－末端氨基酸和至多前２８个Ｎ－末端氨基酸以外的ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１的序列，或ｃ）一种多肽，其包含ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１序列中一个或多个点突变或氨基酸取代，或ｄ）一种多肽，其除了包含ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１的序列之外还包含代表标记部分、标签部分、或其它功能多肽序列的序列，或ｅ）一种多肽，其包含插入根据ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１的氨基酸序列中的一个或多个附加的氨基酸残基，或ｆ）一种多肽，其包含代表ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）和ｅ）变体的任意组合的多肽序列。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：曼弗雷德比布尔，迈克尔福克海姆，霍尔格格拉勒特，安贾菲利普，
申请(专利权)人：海格罗斯投资有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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