本发明专利技术涉及具有结构式Ⅰ的新颖化合物及其可药用盐、组合物和使用方法。这些新颖的化合物用于治疗或预防认知缺损、阿尔茨海默氏病、神经变性和痴呆。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及如上所定义的式I化合物及其盐。用于药物组合物的盐为可药用的盐，但其它盐也可用于制备式I化合物。 应该理解本专利技术还涉及式I化合物的任何以及所有互变异构形式。 本专利技术的化合物可用作药物。在一些实施方案中，本专利技术提供式I化合物或其可药用盐、互变异构体或其体内可水解的前体，其用作药物。在一些实施方案中，本专利技术提供本申请所描述的化合物，其用作用于治疗或预防Aβ相关病理的药物。在其它一些实施方案中，Aβ相关病理为唐氏综合征、β-淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍、MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病相关的神经变性、混合型血管起源的痴呆、变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆、与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。 在一些实施方案中，本专利技术提供式I化合物或其可药用盐、互变异构体或其体内可水解的前体，在制备用于治疗或预防Aβ相关病理的药物中的用途。在其它一些实施方案中，Aβ相关病理包括例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。 在一些实施方案中，本专利技术提供抑制BACE活性的方法，其包括使BACE与本专利技术的化合物接触。BACE被认为代表主要的β-分泌酶活性，并且被认为是产生淀粉样-β-蛋白(Aβ)的限速步骤。因而，用抑制剂(例如本申请所提供的化合物)抑制BACE，这可用于抑制Aβ及其部分的沉积。由于Aβ及其部分的沉积与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病关联，所以BACE就开发用于治疗和/或预防以下疾病的药物而言是重要的候选靶标Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。 在一些实施方案中，本专利技术提供用于治疗以下疾病的方法Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体给予哺乳动物(包括人)。 在一些实施方案中，本专利技术提供用于预防以下疾病的方法Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体给予哺乳动物(包括人)。 在一些实施方案中，本专利技术提供通过将式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体及认知和/或记忆增强药物给予哺乳动物(包括人)来治疗或预防以下疾病的方法Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。认知增强药物、记忆增强药物和胆碱酯酶抑制剂包括但不限于onepezil(Aricept)、加兰他敏(Reminyl或Razadyne)、利凡斯的明(Exelon)、他克林(Cognex)和美金刚(Namenda，Axura或Ebixa)。 在一些实施方案中，本专利技术提供通过将式I化合物或其可药用盐、互变异构体或体内可水解的前体(其中各物质都由本申请所提供)及胆碱酯酶抑制剂或抗炎药物给予哺乳动物(包括人)来治疗或预防以下疾病的方法Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性。 在一些实施方案中，本专利技术提供通过将本专利技术的化合物及非典型抗精神病药物给予哺乳动物(包括人)来治疗或预防以下疾病的方法Aβ相关病理，例如唐氏综合征和β-淀粉样血管病，例如但不限于脑淀粉样血管病、遗传性脑出血、与认知缺损相关的障碍例如但不限于MCI(“轻度认知缺损”)、阿尔茨海默氏病、记忆丧失、与阿尔茨海默氏病相关的注意力缺陷症状、与例如阿尔茨海默氏病那样的疾病相关的神经变性或痴呆包括混合型血管起源痴呆和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆、进行性核上麻痹或皮质基质变性或本申请所描述的任意其它疾病、障碍或病症。非典型抗精神病药物包括但不限于奥氮平(Olanzapine)(市售为Zyprexa)、阿立哌唑(Aripiprazole)(市售为Abilify)、利培酮(Risperidone)(市售为Risperdal)、喹硫平(Quetiapine)(市售为Seroquel)、氯氮平(Clozapine)(市售为Clozaril)、齐拉西酮(Ziprasidone)(市售为Geodon)和奥氮平/氟西汀(Olanzapine/Fluoxetine)(市售为Symbyax)。 在一些实施方案中，用本专利技术化合物治疗的哺乳动物或人类已经被诊断患有具体的疾病或障碍，例如本申请所描述的那些。在这些情况下，所治疗的哺乳动物或人类需要这种治疗。然而，诊断无需先前就进行。 本专利技术还包括药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的一种或多种本专利技术化合物及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。 本申请所给出的定义意在阐明在本申请各处所使用的术语。术语“本申请”指整个申请。 本专利技术的多种化合物可按特定的几何异构形式或立体异构形式存在。本专利技术包括所有这些化合物，包括顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非本文档来自技高网...
【技术保护点】
游离碱形式的式Ⅰ化合物，或其可药用盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物： ＊＊＊ Ⅰ Ａ独立地选自任选被一个或多个Ｒ↑［１］取代的５、６或７元杂环基团； Ｂ独立地选自任选被一个或多个Ｒ↑［２］取代的苯基或选自任选被一个或多个Ｒ↑［２］取代的５或６元杂芳族环基团； Ｒ↑［１］独立地选自卤素、氰基、硝基、ＯＲ↑［６］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、－Ｃ↓［０－６］烷基芳基、－Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基、－Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、－Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烯基、－Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环炔基、－Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］杂环基、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＣＯ）Ｒ↑［７］、Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＣＯＲ↑［６］、（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＳＯ↓［２］）Ｒ↑［７］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＳＯＲ↑［６］、ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］和ＳＯ↓［３］Ｒ↑［６］，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、－Ｃ↓［０－６］烷基芳基、－Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基、－Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、－Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烯基、－Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环炔基和－Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］杂环基任选被一个或多个Ｃ基团取代；或者 两个Ｒ↑［１］取代基与它们所相连的原子一起形成任选被一个或多个Ｃ基团取代的环或杂环； Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自卤素、氰基、硝基、ＯＲ↑［６］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、－Ｃ↓［０－６］烷基芳基、－Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基、－Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、－Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烯基、－Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环炔基、－Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］杂环基、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＣＯ）Ｒ↑［７］、Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＣＯＲ↑［６］、（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］（ＳＯ↓［２］）Ｒ↑［７］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＳＯＲ↑［６］、ＯＳＯ↓［２］Ｒ↑［６］和ＳＯ↓［３］Ｒ↑［６］，其中所述Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬伯格，乔尔格霍伦兹，凯瑟琳娜霍格丁，雅各布基尔斯特罗姆，卡林科尔莫丁，约翰林德斯特罗姆，尼克拉斯普洛贝克，迪迪尔罗蒂西，费尔南多塞格尔米布尔，玛丽亚艾克，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，阿斯特克斯医疗公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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