含布洛芬的液体填充硬胶囊制造技术

本发明专利技术涉及含有布洛芬并可用于填充硬胶囊的药学上可接受的溶液。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于填充硬胶囊的药学上可接受的溶液，含有这些溶液的硬胶囊和制备这些硬胶囊的方法。
技术介绍
布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸)是具有抗炎性和镇痛特性的药物。其可用于治疗类风湿性关节炎或关节的其它炎性疾病、软组织风湿和痛风。虽然布洛芬在某些生理相容的溶剂中可溶，但加入少量水后或将该溶液引入低pH的水性介质，例如人工胃液中，其立即沉淀。口服给药后这种溶液在进入胃部时，布洛芬沉淀从而妨碍其快速吸收。在20世纪的大部分时期，硬明胶胶囊是处方药和非处方(OTC)药的流行剂型。胶囊是由两个部分构成的硬壳隔室，包括壳体和帽，其中所述帽与所述壳体部分而密合地重叠从而能在其间封装剂量可定(dosable)的药物成分。封装的最常见剂量可定成分是粉末、液体、糊剂或类似的非固体形式。胶囊的其它优点在于允许粉末处于非压縮形式(因为某些活性活性成分不易压縮成片剂形式)，从而易溶于胃液。—般通过常规的浸渍-模塑方法(dip-molding process)产生空的硬壳胶囊，例如马里兰州巴尔的摩市LWW(Lippincott Williams & Wilkins)公司出版，Howard C. Ansel 、 Loyd V. Allen Jr.禾Q Nicholas G. Popovich 的"Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药物齐ll型禾口药物递送系统)"，第7版，(1999)的第182页所述。消费者发现这些胶囊美观、易于吞咽而且掩盖了其所含药物的味道。此外，这些胶囊的壳体和帽常以不同颜色生产，从而获得更美观的双色胶囊产品，并且提高了消费者对产品的区分度和品牌辨识度。许多患者首选胶囊而不是包衣或未包衣的片剂，从而促进药品生产者将某些产品以胶囊形式投入市场，即便这些产品也有片剂形式。已知几种材料可用于形成外壳。明胶因其作为胶凝剂的优秀特征而用作这些胶囊的主要材料。明胶能以高浓度溶解于高温的水中，而在约25'C的室温下快速胶凝。明胶形成的薄膜厚度均匀。然而，明胶是一种动物来源的蛋白质；最常见是来自牛骨；从化学观点看可认为其不稳定，因为其易于交联，从而会减缓溶解速度，在微生物学上不稳定并具有TSE危险。因此，检验了几种材料作为两件式硬胶囊(two-piece hard capsule)的明胶替代品。羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙甲纤维素用作两件式胶囊的替代材料。现已开发了用于药物产品和食品添加剂的HPMC胶囊。可制备硬和软形式的液体填充胶囊，从而使得活性成分能溶解或悬浮于胶囊填充物内的液体介质中。在许多情况中，消费者认为液体填充的胶囊在溶解特征方面优于粉末填充的胶囊。当活性成分预先溶解于液体填充胶囊的填充物中，该活性成分可能无需进一步溶解于胃液介质中，或者可能将该活性成分更快地自胃部清空而进入吸收药物的十二指肠或小肠中。因此，采取液体填充胶囊形式时某些活性成分的生物利用度较快。目前低溶解性分子、高效分子、易氧化分子、显示低熔点分子和需要控释/缓释制剂的分子使用液体填充硬胶囊(LFHC)。液体填充硬胶囊胜过液体填充软胶囊的其它优点在于其对于填塞性(tamperability)具有更强的屏障。本专利技术的目的之一是提供用于填充硬的，优选透明的明胶胶囊的药学上可接受的清澈溶液，从而克服了现有技术中上述的缺点。填充胶囊应可用作药物，该药物易于服用，含有载体配制的高浓度布洛芬，制备简单并且快速表现出高活性。填充硬明胶胶囊的溶液应显示布洛芬的稳定性和生物利用度增加。专利技术概述以溶液的总重量计，填充硬胶囊的药学上可接受的溶液包含以下组分、由以下组分构成和/或基本上由以下组分构成(a) 约45-约75重量％的布洛芬，(b) 约3-约5重量。/。的碱化剂(alkylizing agent)，禾口(c) 约30-约46重量％选自下组的溶剂植物油、聚乙醇酸化甘油酯(polyglycolizedglyceride)、聚乙二醇和聚氧乙烯硬脂酸酯的组合，以及它们的组合，其中碱化剂和布洛芬之间的摩尔比是约1:约1。以溶液的总重量计，填充硬胶囊的药学上可接受的溶液包含以下组分、由以下组分构成和/或基本上由以下组分构成(a) 约60重量％的布洛芬，(b) 约3重量％的氢氧化钾，，和(c) 约37重量％的聚乙二醇和聚氧乙烯硬脂酸酯的组合，其中氢氧化钾和布洛芬之间的摩尔比是约1:约l。专利技术详述本文所用的"液体填充的"表示室温下填充的总物理形式是液体。表述"液体填充的"应包括溶液、悬液或总体上具有液体特征的液固混合物。本专利技术涉及包含药学上有效量的布洛芬和非水性液体载体的液体填充药物胶囊剂型。本专利技术还涉及包含药学上有效量的对乙酰氨基酚和非水性液体载体的液体填充药物胶囊剂型。具体地说，本专利技术涉及在加速稳定性条件下稳定的药物硬胶囊剂型。本专利技术所用的活性成分的例子包括丙酸衍生物，其是熟知的一类镇痛化合物。本文所用的丙酸衍生物应理解为包括但不限于布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、萘普生钠、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布洛芬(fenbuprofen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬(carpofen)、嗯洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬、微洛芬(micr叩rofen)、硫噁洛芬、斯普罗洛芬(supr叩rofen)、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。结构式示于通过引用纳入本文的美国专利号4，923，898。本文所述的丙酸衍生物定义为具有游离-CH(CH3)COOH或—CH2 CH2 COOH或药学上可接受的盐基团，例如—CH(CH3)COO-Na+或CH2 CH2 COO-Na+的药学上可接受的镇痛剂/非类固醇抗炎药，这些基团通常直接或经羰基官能团连接于芳环系统。丙酸衍生物通常每日给予，日剂量为约25-约2000毫克，优选约100-约1600毫克，最优选约100-约1200毫克。布洛芬通常每日给予，日剂量为约50-5约2000毫克，优选约100-约1600毫克，最优选约200-约1200毫克。在本专利技术的一个实施方式中，各硬壳液体填充胶囊含有约50-约400毫克，或约IOO-约200毫克布洛芬。布洛芬是广泛使用的熟知的非类固醇抗炎性丙酸衍生物。布洛芬的化学式已知为2-(4-异丁基苯基)-丙酸。本文所用的布洛芬应理解为包括2-(4-异丁基苯基)丙酸以及药学上可接受的盐。合适的布洛芬盐包括精氨酸、赖氨酸、组氨酸以及美国专利号4,279,926、 4,873,231、 5,424,075禾B 5,510,385中所述的其它盐，这些专利的内容通过引用纳入本文。本专利技术中布洛芬的用量是药学上的有效量。以硬胶囊液体填充溶液的总重量计，该用量可以是约45-约75重量％，优选约50-约65重量％，最优选约60重量％。本专利技术可用的其它活性物质包括伪麻黄碱、苯福林、苯丙醇胺、马来酸氯苯那敏、氯苯达诺(clofedianol)、右美沙芬、苯海拉明、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、西替利嗪、它们的混合物及其药学上可接受的盐。非水性载体或运载体，例如溶剂的例子包括 植物油、植物油甘油三酯和三酰基甘油的化学类别，特别是，例如玉米油； 聚乙醇酸化甘油酯的化学类别，特别是，例如月桂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药学上可接受的溶液，所述溶液用于填充硬胶囊，以该溶液的总重量计，其包含：　（ａ）约４５－约７５重量％的布洛芬，　（ｂ）约３－约５重量％的碱化剂，和　（ｃ）约３０－约４６重量％的溶剂，所述溶剂选自下组：植物油、聚乙醇酸化甘油酯、聚乙二醇和聚氧乙烯硬脂酸酯的组合，以及它们的组合，　其中所述碱化剂和布洛芬之间的摩尔比是约１：约１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DD唐尼，LD弗普尔，XP金，A凯恩，TKU劳，C拉马尼，DW怀恩，
申请(专利权)人：麦克内尔PPC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]