公开了一种分离的肽，其包含序列（Ⅰ）：ＴＰＡ－Ａｓｎ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｘａａ↑［ａ］－Ｃｙｓ－Ｌｙｓ－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｘａａ↑［ｂ］－Ｘａａ↑［ｃ］－Ｘａａ↑［ｄ］－Ｘａａ↑［ｅ］－Ｃｙｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｖａｌ－ＮＨ↓［２］，其中：ＴＰＡ代表硫代丙酸；Ｘａａ↑［ａ］代表Ａｒｇ、Ｌｙｓ；Ｘａａ↑［ｂ］代表Ａｌａ、Ａｒｇ；Ｘａａ↑［ｃ］代表Ｄ－型氨基酸；Ｘａａ↑［ｄ］代表Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ；Ｘａａ↑［ｅ］代表苯丙氨酸或者具有结构式（Ⅱ）的苯丙氨酸衍生物，其中Ａ缺失或代表Ｓ、Ｏ、ＮＨ或ＣＨ↓［２］；Ｂ缺失或代表Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］支链或直链烷基；而Ｒ代表Ｃ↓［３］至Ｃ↓［６］烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、环链烯基、环杂环链烯基、芳基、或杂芳基。还公开了该肽用于制造抗ＨＩＶ治疗剂或疫苗组合物的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及由CD4M33肽(Martin et al.， Nat. Biotechnol.， 2003， 21, 71-76和国际 PCT申请WO 02/059146)衍生的优化的仿CD4肽，并且涉及此类肽在制造新的抗艾滋病 病毒(anti-HIV)药物和疫苗方面的应用。
技术介绍
现己证实艾滋病毒(HIV)是被称为获得性免疫缺乏综合症(AIDS)的慢性退化免疫 系统疾病的主要原因。在人类体内，HIV复制显著地发生在CD4 T淋巴细胞群内，并且 HIV感染导致该细胞类型的耗尽并最终导致免疫机能不全、机会致病菌感染、神经学功能 障碍、肿瘤生长、及最终的死亡。HIV-1的治疗包括抗HIV化合物的组合，这些化合物耙向HIV逆转录酶，或者耙向 蛋白酶，以及仅包括一个最近获得批准的新的融合抑制剂 安福韦肽(enfUvirtide)(Richman, D.D., Nature, 2001,410， 995-1001; Lalezari "cz/., N. Engl. J. Med., 2003, 348, 2175-2185)。然而，新的对现有药物有抗力的HIV分离株的出现，除因为 药丸装载量难以适应药物摄入以及不良副作用之外，有关新的新药疗法的采用，上述新药 耙向HIV循环的不同步骤等方面的建议是人们迫切需要的。虽然人们在设计有效的疫苗方面已经耗费相当大的精力，但是目前还未出现能阻止 HIV感染的疫苗。HIV病毒颗粒包括由衣壳蛋白、RNA基因组和酶组成的被十四烷基化的Gag蛋白质 壳包围的病毒核心。该壳依次被包含HIV包膜糖蛋白(gpl20和gp41)的外侧类脂膜包膜 包围。HIV包膜糖蛋白作为160千道尔顿的单一前体蛋白质被合成，该前体蛋白质在病毒 出芽入两种糖蛋白gp41和gpl20期间被细胞蛋白酶裂解，gp41是贯穿细胞膜的(跨膜) 糖蛋白；而gpl20是胞外糖蛋白，其保持与gp41的非共价连接。gpl20被展示为与gp41 相联接的三聚物，并且形成在HIV病毒子表面上的包膜刺突。5HIV进入过程分多重步骤，开始是HIV表面包膜糖蛋白即120 (Env)结合于寄主细 胞CD4受体。该连接导致Eiw的构造变化，允许其结合于趋化因子共同受体CCR5或 CXCR4 (Wu et al., Nature, 1996， 384, 179-183; Trkola et al.， Nature, 1996, 384, 184-187; Feng et al., Science, 1996, 272， 872-877)。与该共同受体的连接激活了非共价联接的gp41跨膜蛋 白的致融特性以及随后的病毒进入细胞(Wyatt R.和Sodroski J., Science 1998， 280, 1884-1888)。这些步骤中的每一个都可以代表新药的潜力耙(Blair W a/., Drug Discov. Today, 2000， 5， 183-194; Moore J.P.禾卩Doms R.W" P.N.A.S.， 2003, 100, 10598-10602; Vermeire， K.和Schols, D., Expert. Opin. Investig. Drugs, 2005， 14， 1199-1212; Ryser H丄P禾口 Fltickiger, R., Drug discovery today, 2005， 10， 1085-1094)。细胞受体的信息涉及病毒感染，而且病毒包膜结构的信息及其与寄主细胞相互作用的 信息可以有助于设计进入抑制剂和HIV疫苗。在复合CD4的构型中已经测定出gpl20"核心"蛋白质的三维结构(gpl20HXB2:CD4:17b complex; PDB code lg9m; Kwong et al" Nature, 1998, 393， 648-659; Huang et al., Science, 2005, 310, 1025-1028; Kwong et al" Structure, 2000, 8, 1329-1339)，并且新近公开了未配合 的SIV gpl20形式((PDB code 2BF1; Chen et al" Structure, 2005,13,197-211 )，但是迄今为 止尚没有gpl20三聚体的可利用的晶体结构。在结合CD4的构型中，gpl20存在于被四链(3-折叠(桥接折叠)连接的内部区域和外 侧区域。反之，在未配合的构型中，虽然其保持该两个区域的结构，内部区域显著不同并 且未形成P-折叠。CD4结合产生了大致150AS的空腔，其在内部和外侧区域之间的交叉点 深深地延伸入gpl20的内部，反之，在未配合的形式中不含该空腔。在复合物中，CD4的区域D1的大表面(742 A2)结合于gpl20上大的(800 A2)保守 凹陷区(conserved depression)。 CD4界面由对gpl20结合做出贡献的12个残基(CD4氨 基酸序列第36至47位，对应于CD4的CDR2状环)组成，所述结合混合有疏水性的、静 电的、氢键结合的交互作用。在复合物中，CD4中Phe43侧链堵塞了 gpl20空腔的入口 (Phe43空腔或Phe43 口袋)，并且CD4中仅在Phe43之后的Arg59涉及到与gpl20中 Asp368的双重氢键结合。除这些细胞受体之外，HIV是能够结合存在于细胞上的可感染的其他分子，比如 DC-SIGN、鞘类脂物或乙酰肝素硫酸酯。已知肝素、硫酸酯化多糖和聚阴离子通常结合于 病毒包膜gpl20的V3环(偏好X4趋性的包膜)，(Harrop, H.A.和Rider, C.C., Glycobiol., 8,131-137; Moulard " a/., J. Virol" 2000, 74, 1948-1960)并且结合于gpl20中接近V3的、涉 及共同受体结合的、被CD4诱导的(CD4i)区域(Vivds a/.， J. Biol. Chem.， 2005, 280, 21353-21357)。存在于V3环和上述分子之间的连接似乎控制着这种双重交互作用的静电 效应，并且可能通过在肝素衍生物的酸性硫酸酯化部分和V3环基础残基之间的交互作用 而发生。已知X4趋性的病毒具有较多的基础V3环(Berger et al.， Nature, 1998, 391， 240-)，并因此对肝素衍生物而言是较好的结合剂。这不排斥肝素衍生物对R5趋性病毒的 CD4i表位的亲合力，因为含有硫酸盐化酪氨酸的肽类也能够与那些gpl20相联接(Farzan W a/., J. Biol. Chem.， 2002， 277, 40397-40402)。细胞附着是HIV-1进入过程的第一步，并且是抗病毒疗法和疫苗设计的主要目标。*抗病毒疗法不同的大分子已经显示出可以从可溶性CD4开始抑制结合于CD4的gpl20(Daare,a/.， P.N.A.S., 1990, 87, 6574-6578)。然而，单价的有效的CD4-gpl20结合抑制剂比如可溶性CD4 显示出是体外有效(Daaretal.，参见前述)，但是对初级分离株的亲合力降低。有证据表 明，H本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分离的肽，其特征在于其包含下述序列（Ⅰ）： ＴＰＡ－Ａｓｎ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｇｌｎ－Ｌｅｕ－Ｘａａ↑［ａ］－Ｃｙｓ－Ｌｙｓ－Ｓｅｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－Ｘａａ↑［ｂ］－Ｘａａ↑［ ｃ］－Ｘａａ↑［ｄ］－Ｘａａ↑［ｅ］－Ｃｙｓ－Ａｌａ－Ｃｙｓ－Ｖａｌ－ＮＨ↓［２］，其中，ＴＰＡ代表硫代丙酸，Ｘａａ↑［ａ］代表Ａｒｇ或Ｌｙｓ，Ｘａａ↑［ｂ］代表Ａｌａ或Ａｒｇ，Ｘａａ↑［ｃ］代表Ｄ－氨基酸，Ｘａａ↑［ｄ］代表Ｔｈｒ、Ｓｅｒ或Ａｓｎ，Ｘａａ↑［ｅ］代表苯丙氨酸或具有结构式（Ⅱ）的苯丙氨酸衍生物： ＊＊＊ 其中Ａ缺失或者代表Ｓ、Ｏ、ＮＨ或ＣＨ↓［２］，Ｂ缺失或者代表Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］支链或直链烷基，而Ｒ代表Ｃ↓［３］至Ｃ↓［６］烷基、杂烷基、环烷 基、杂环烷基、环链烯基、环杂环链烯基、芳基、或杂芳基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：克劳迪奥维塔已亡，卢瓦克马丁，弗朗索瓦施特里彻，安妮德库尔，洛朗斯莫雷拉托，
申请(专利权)人：法国原子能总署，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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