本发明专利技术公开了式Ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其抑制丝氨酸蛋白酶活性，特别是丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）ＮＳ３－ＮＳ４Ａ蛋白酶的活性。因此，本发明专利技术的化合物妨碍丙型肝炎病毒的生命周期并且还用作抗病毒药剂。本发明专利技术进一步涉及包含上述化合物的药物组合物用于给予患有ＨＣＶ感染的受试者。本发明专利技术还涉及通过给予包含本发明专利技术化合物的药物组合物在受试者中治疗ＨＣＶ感染的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的具有抗HCV的抗病毒活性以及用于治疗HCV感染的丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂化合物。更具体地，本专利技术涉及HCV蛋白酶抑制剂化合物，含有这些化合物的组合物以及使用它们的方法，以及制备这些化合物的方法。
技术介绍
HCV是非甲非乙型肝炎的主要病因并且是发达和发展中世界的日益严重的公共卫生问题。据估计全世界有超过200百万的人感染这种病毒，超过人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染个体的数目几乎五倍。HCV感染的患者，由于百分率很高的个体遭受慢性感染，因此处于发展为肝脏硬化随后发展为肝细胞癌以及晚期肝病的增加的危险之中。HCV在西方世界中是肝细胞癌最普遍的病因并且是需要肝移植的患者的病因。 对于抗-HCV治疗剂的发展有相当多的障碍，其包括，但不限于，病毒的持久性，病毒在宿主中复制过程中的遗传多样性，病毒发展为抗药突变体的高发病率，以及缺乏可复制的传染性培养系统和用于HCV复制和发病的小-动物模型。在大多数的情况中，鉴于轻度的感染进程以及肝脏的复杂生物学，因此必须缜密考虑所给出的抗病毒药物，其可能具有显著的副作用。 目前可获得的仅仅有两个被批准用于HCV感染的疗法。原始治疗方案通常包括3-12个月的静脉注射干扰素-α(IFN-α)的过程，而新批准的第二-代治疗包括用IFN-α与一般的抗病毒核苷模拟物象利巴韦林的共-治疗。此两种治疗导致干扰素有关副作用同时具有低的抗HCV感染效力。由于较差的耐受性以及已有疗法的令人失望的效力，人们因此需要开发有效的用于HCV感染治疗的抗病毒药剂。 在患者群体中，大多数个体长期感染并且无症状并且预测是未知的，有效的药物优选比目前可获得的治疗具有显著小的副作用。丙型肝炎非结构蛋白-3(NS3)是病毒多蛋白加工以及随后病毒复制所需的蛋白水解酶。尽管巨大数目的病毒变体与HCV感染有关，但是NS3蛋白酶的活性部位保持高度保守使其抑制成为有效的干预模式。最近用蛋白酶抑制剂治疗HIV的成功支持了NS3的抑制是抗HCV斗争中关键目标的观念。 HCV是黄病毒型RNA病毒。HCV基因组是有包膜的并且含有由大约9600个碱基对组成的单链RNA分子。其编码由约3010个氨基酸组成的多肽。 HCV多蛋白由病毒和宿主肽酶加工成10个具有各种功能的不连续肽。有三个结构蛋白，C，E1和E2。P7蛋白功能未知并且由高度可变的序列组成。有六个非结构蛋白。NS2是与NS3蛋白的一部分一起发挥功能的锌-依赖的金属蛋白酶。NS3包括两种催化功能(从其与NS2的结合中分离出来)N-末端的丝氨酸蛋白酶，其需要NS4A作为辅因子，以及在羧基末端的ATP酶-依赖的解旋酶(helicase)功能。NS4A是丝氨酸蛋白酶的紧密结合但非-共价辅因子。 NS3-NS4A蛋白酶负责裂解病毒多蛋白上的四个位点。NS3-NS4A裂解是自动催化的，顺式存在。剩余三个水解作用，NS4A-NS4B，NS4B-NS5A以及NS5A-NS5B均反式产生。NS3是一种丝氨酸蛋白酶，其在结构上分类为糜蛋白酶-样蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋白酶本身具有蛋白水解活性，但HCV蛋白酶在催化多蛋白裂解方面不是有效的酶。已经表明NS4A蛋白的中央疏水区域是这种增强所需的。NS3蛋白与NS4A的复合物形成似乎是加工作用，增强在所有位点的蛋白水解效力所必需的。 抗病毒药剂开发的一般策略是失活病毒编码的酶，包括NS3，所述酶是病毒复制不可缺少的。针对发现NS3蛋白酶抑制剂上的当前努力综述在S.Tan，A.Pause，Y.Shi，N.Sonenberg，Hepatitis C TherapeuticsCurrent Status and Emerging Strategies，Nature Rev.Drug Discov.，1，867-881(2002)中。更多相关的描述HCV蛋白酶抑制剂合成的专利公开物为WO 00/59929(2000)；WO 99/07733(1999)；WO 00/09543(2000)；WO 99/50230(1999)；US5861297(1999)；US出版物20050153877、20050261200和20050065073。
技术实现思路
专利技术概述 本专利技术涉及新的HCV蛋白酶抑制剂化合物，包括及其药学上可接受的盐、酯或前药，其抑制丝氨酸蛋白酶活性，特别是丙型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，本专利技术的化合物妨碍丙型肝炎病毒的生命周期并且还用作抗病毒药剂。本专利技术进一步涉及药物组合物，其包含上述化合物、盐、酯或前药，用于给予患有HCV感染的受试者(subject)。本专利技术进一步的特征是包含本专利技术的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)以及另外的抗-HCV药剂的药物组合物，所述抗-HCV药剂为例如α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林(ribavirin)金刚烷胺(amantadine)、另外的HCV蛋白酶抑制剂、或HCV聚合酶、解旋酶或内部核糖体进入位点抑制剂。本专利技术还涉及在患者中治疗HCV感染的方法，通过给予本专利技术的药物组合物来进行。 在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术公开了式I的化合物 及其药学上可接受的盐、酯和前药， 其中 R1和R2独立地选自 a)氢； b)芳基； c)取代芳基； d)杂芳基； e)取代杂芳基； f)杂环基或取代杂环基； g)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基； h)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基； i)-C3-C12环烷基或取代-C3-C12环烷基； j)-C3-C12环烯基或取代-C3-C12环烯基； k)-B-R3，其中B是(CO)、(CO)O、(CO)NR4、(SO)、(SO2)、(SO2)NR4；以及R3和R4独立地选自 (i)氢； (ii)芳基； (iii)取代芳基； (iv)杂芳基； (v)取代杂芳基； (vi)杂环基； (vii)取代杂环基； (viii)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基或-C2-C8炔基； (xi)各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的取代-C1-C8烷基、取代-C2-C8链烯基或取代-C2-C8炔基； (x)-C3-C12环烷基；取代-C3-C12环烷基； (xvi)-C3-C12环烯基，和取代-C3-C12环烯基； 或者，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环状部分，所述环状部分的组成为取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；各自与一个或多个R3稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中R3如之前所定义； G是-E-R3，其中E是不存在，或者E是O、CO、(CO)O、(CO)NH、NH、NH(CO)、NH(CO)NH、NH(SO2)NH或NHSO2；其中R3如之前所定义； Z选自CH2、O、S、SO或SO2； A选自R5、(CO)R5、(CO)OR5、(CO)NHR5、SO2R5、(本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ表示的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 及其药学上可接受的盐、酯和前药， 其中： Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自下列基团： ａ）氢； ｂ）芳基； ｃ）取代芳基； ｄ）杂芳基； ｅ）取代杂 芳基； ｆ）杂环基或取代杂环基； ｇ）各自含有０、１、２或３个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子的－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基或－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基； ｈ）各自含有０、１、２或３个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ 的杂原子的取代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、取代－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基或取代－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基； ｉ）－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基或取代－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基； ｊ）－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烯 基或取代－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烯基； ｋ）－Ｂ－Ｒ↓［３］，其中Ｂ是（ＣＯ）、（ＣＯ）Ｏ、（ＣＯ）ＮＲ↓［４］、（ＳＯ）、（ＳＯ↓［２］）、（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↓［４］；以及Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自下列基团： （ｉ ）氢； （ｉｉ）芳基； （ｉｉｉ）取代芳基； （ｉｖ）杂芳基； （ｖ）取代杂芳基； （ｖｉ）杂环基； （ｖｉｉ）取代杂环基； （ｖｉｉｉ）各自含有０、１、２或３个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子的－Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［８］烷基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基； （ｘｉ）各自含有０、１、２或３个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子的取代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、取代－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基、取代－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８ ］炔基； （ｘ）－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基；取代－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基； （ｘｉ）－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烯基，和取代－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烯基； 或者，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与其所连接的碳原子一 起形成环状部分，所述环状部分的组成为：取代或未取代的环烷基、环烯基或杂环基；各自与一个或多个Ｒ↓［３］稠合的取代或未取代环烷基、环烯基或杂环基；其中Ｒ↓［３］如之前所定义； Ｇ是－Ｅ－Ｒ↓［３］，其中Ｅ是不存在，或者Ｅ是Ｏ、ＣＯ、（Ｃ Ｏ）Ｏ、（ＣＯ）ＮＨ、ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ、ＮＨ（ＳＯ↓［２］）ＮＨ或ＮＨＳＯ↓［２］；其中Ｒ↓［３］如之前所...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y孙，D牛，G徐，YS区，Z王，
申请(专利权)人：益安药业，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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