三环类酰胺化合物制造技术

具有类视黄醇作用、且可用作药物有效成分的通式（Ｉ）所示的化合物：Ｒ１表示氢原子或Ｃ１－６烷基；Ａ和Ｂ表示－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－或－（ＣＨ２）４－；Ｘ表示－Ｎ（Ｒ２）－ＣＯ－（Ｒ２表示氢原子或Ｃ１－６烷基）、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ３）－（Ｒ３表示氢原子或Ｃ１－６烷基）、－Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）－（Ｒ４和Ｒ５表示氢原子或Ｃ１－６烷基）、或－Ｎ（Ｒ６）－ＳＯ２－（Ｒ６表示氢原子或Ｃ１－６烷基）；Ａｒ表示芳基二基或杂芳基二基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有类视黄醇作用的三环类酰胺化合物。
技术介绍
视黄酸(维生素A酸)是维生素A的活性代谢产物，其具有使处于发生过程中的 未成熟细胞向具有特异功能的成熟细胞分化的作用、以及细胞的增殖促进作用和生命维持 作用等极其重要的生理作用。将视黄酸和具有视黄酸样生物活性的化合物统称为“类视黄 醇，，。已经明确机体内被视为类视黄醇的全反式视黄酸抑制动物细胞的增殖、分化或 细胞死亡等。已知迄今为止合成的各种维生素A衍生物、例如日本特开昭61-22047号 公报和日本特开昭61-76440号公报记载的苯甲酸衍生物、以及Journal of Medicinal Chemistry, 31 (11), 2182,1988中记载的化合物等也具有同样的生理作用。并且，Adv. DrugRes.，24，81，1993 和 J. Med. Chem.，48，5875，2005 中例示了各种的合成类视黄醇。例 如，研究表明4-苯甲酸(Am80) 也发挥与视黄酸类似(但不同)的生理活性(Cell Structure Funct. , 16,113,1991 ； Biochem. Biophys. Res. Com.，166，1300，1990)。此外，研究显示含杂环的羧酸衍生物(日 本特开平9-71566号公报)等各种的化合物具有视黄酸样活性。关于类视黄醇，有人将其作为用于治疗或预防皮肤病、自身免疫疾病、脂质或糖质 的代谢性疾病、脑神经疾病、恶性肿瘤的药物进行了多方面的临床前和临床研究。例如，发 现类视黄醇对治疗或预防上皮组织角化症、风湿病、延迟型过敏反应、多发性硬化症、自身 免疫疾病、骨病、白血病或某种癌症或脑神经疾病、脊髓损伤、动脉硬化、血管狭窄或再狭 窄、血管新生的调控等循环系统疾病、糖尿病和脂质代谢异常有用。如上所述，类视黄醇的 特征在于具有多种生物活性、药理活性和治疗对象疾病。但由于该多样性，从作用和作用 部位的选择性、吸收排泄等体内动态、副作用的观点考虑，还未必能说类视黄醇作为令人满 意的药物已实际应用。因此，人们在寻求具有局部作用的类视黄醇或具有适合于治疗对象的代谢、吸收、 排泄和分布的类视黄醇。例如，对于内脏疾病，优选对皮肤作用少的类视黄醇；而对于皮肤， 人们寻求具有适合作为外用剂的性质的类视黄醇。此外，对于慢性疾病，优选作用持续性的 类视黄醇化合物；对于各种癌症，优选对癌细胞等分裂细胞和非分裂细胞以不同的最佳浓 度发挥作用的类视黄醇；对脑神经疾病，优选血脑屏障的通透性高、在脑神经中的分布优异 的类视黄醇。因此，人们希望开发副作用更少的类视黄醇作为药物。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的课题在于提供具有类视黄醇作用、可作为药物有效成分的新型化合物。解决课题的方法3本专利技术人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现下述通式所示的化合物 具有期望的类视黄醇作用。本专利技术基于上述发现而完成。S卩，通过本专利技术，提供下述通式(I)所示的化合物、其盐或其酯。 。根据上述专利技术的优选方式，提供上述通式(I)所示的化合物、其盐或其酯，其中R1 为氢原子或甲基；A和B均为-(CH2)3-或均为-(CH2)4- ；X为-NH-C0-或-C0-NH- ；Ar为亚苯基、吡啶二基或噻吩二基。本专利技术还提供上述通式⑴所示化合物的制备用中间体、即上述通式(I)中 X-Ar-C00H为X，(X，表示-C00H或_NH2)的化合物或其盐。从另一角度考虑，通过本专利技术，提供药物，该药物含有上述通式(I)所示的化合 物、生理学上可接受的其盐或其酯。该药物可以用作类视黄醇作用剂。根据本专利技术，还提供上述通式(I)所示的化合物、生理学上可接受的其盐或其酯 在制备上述药物中的的应用、以及通过给予类视黄醇可以进行预防和/或治疗的疾病的预 防和/或治疗方法，该方法包括下述步骤对包括人在内的哺乳类动物给予有效量的上述 通式(I)所示的化合物、生理学上可接受的其盐或其酯。具体实施例方式在本说明书中，作为烷基，可以是直链状、支链状、环状或包含它们的组合的烷基 中的任一种。具有烷基部分的其他取代基(烷氧基等)的烷基部分亦同。作为R1所表示的(V6烷基，优选直链状或支链状的烷基，更优选直链状或支链状 的Ci_4烷基，进一步优选甲基。特别优选R1为氢原子或甲基，最优选R1为氢原子的情形。R1 所表示的Cm烷基可以具有取代基。对取代基种类、取代位置和取代基个数没有特别限定。 取代基的例子有例如卤原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、羟基、烷氧基、氨基、氧 代基等，但并不限于这些。A和B分别独立表示_ (CH2) 2_、_ (CH2) 3_或-(CH2) 4_，但优选A和B均为-(CH2) 3_或 均为-(CH2) 4_。A和B均为-(CH2) 3-时，优选R1为氢原子或甲基；A和B均为-(CH2) 4_时， 优选R1为氢原子。A和B所表示的三亚甲基或四亚甲基可以具有取代基。对取代基种类、 取代位置和取代基个数没有特别限定。取代基的例子有例如烷基、(V4烷氧基、卤原子 (氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、羟基、烷氧基、氨基、氧代基等，但并不限于这些。在X 所表示的-N(R2)-C0-、-C0-N(R3)-、-C(R4) = C(R5)-或-N(R6)_S02-中， R2、R3、R4、R5和R6优选为氢原子或Ch烷基；更优选R2、R3、R4、R5和R6为氢原子。X优 选-NH-C0-或-C0-NH-。作为构成Ar所表示的芳基二基的芳环，可以是单环性芳环，也可以是缩合芳环， 可以使用6 14元芳环。更具体而言，例如有苯环或萘环等，但作为芳环，优选苯环。对芳 基二基的结合位置没有特别限定，可以在能够结合的任意位置进行结合。例如，当为亚苯基 时，可以是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基中的任一个。对构成Ar所表示的杂芳基二基的杂芳环中所含的杂原子种类和个数没有特别限 定，但优选含有选自氮原子、氧原子和硫原子的1个或2个以上杂原子作为环构成原子的杂 芳环。含有2个以上杂原子时，它们可以相同也可以不同。杂芳环可以是单环性杂芳环，也 可以是缩合杂芳环。更具体而言，例如有吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、三嗪环、喹啉环、 异喹啉环、喹唑啉环、酞嗪环、喹噁啉环、萘啶环、噌啉环、噻吩环、呋喃环、吡咯环、咪唑环、 吡唑环、三唑环、四唑环、噁唑环、噻唑环、苯并噻唑环、苯并呋喃环、吲哚环、吲唑环、苯并咪 唑环、苯并三唑环、苯并噁唑环、嘌呤环等，但并不限于这些。其中优选吡啶环。对杂芳基二 基的结合位置没有特别限定，可以在能够结合的任意位置结合。例如，当为吡啶二基时，可 以是2，3-吡啶二基、2，4-吡啶二基、2，5-吡啶二基、2，6-吡啶二基中的任一个。当为噻吩 二基时，可以是2，3-噻吩二基、2，4-噻吩二基、2，5-噻吩二基、3，4-噻吩二基中的任一个。Ar在芳基二基或杂芳基二基的环上可以存在取代基。对取代基种类、取代位置和 取代基个数没有特别限定。取代基的例子有例如cv4烷基、Ci_4烷氧基、卤原子(氟原子、 氯原子、溴原子或碘原子)、羟基、烷氧基、氨基、氧代基等，但并不限于这些。例如，在亚苯基 中可以存在卤原子(氟原子或氯原子等)、羟基、烷氧基(甲氧基)等，此时更优选单氟本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）所示的化合物、其盐或其酯：＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；Ａ和Ｂ分别独立表示－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－；Ｘ表示－Ｎ（Ｒ↑［２］）－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↑［３］）－、－Ｃ（Ｒ↑［４］）＝Ｃ（Ｒ↑［５↑［）－或－Ｎ（Ｒ↑［６］）－ＳＯ↓［２］－，其中，Ｒ↑［２］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［３］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］分别独立表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［６］表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；Ａｒ表示芳基二基或杂芳基二基，该芳基二基或杂芳基二基可以具有取代基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：天野阳平，野口真行，首藤纮一，
申请(专利权)人：财团法人乙卯研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]