（５，６－二甲基－９－氧代－９Ｈ－呫吨－４－基）乙酸钠盐的晶型制造技术

本发明专利技术涉及（５，６－二甲基－９－氧代－９Ｈ－呫吨－４－基）乙酸（ＤＭＸＡＡ）钠盐的药学上稳定的晶型，制备所述稳定晶型的方法；包含以固体形式或溶解形式的至少一种所述晶型和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明专利技术还公开了应用所述药物组合物任选地与其他活性药物组合治疗肿瘤的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2007年10月23日提交的美国临时申请号为60/981,929的优先权，将其整个在此引入作为参考。
本专利技术涉及5，6-二甲基-氧代-呫吨-4-乙酸(DMXAA)钠盐的药学上稳定的晶型，制备该稳定晶型的方法，包含以固体形式或溶解形式的至少一种所述晶型和药学上可接受的载体的药物组合物，应用这些药物组合物任选地与其他活性药物组合治疗肿瘤的方法。
技术介绍
具有下式的(5，6-二甲基-9-氧代-9H-呫吨(xanthene)-4-基)乙酸(DMXAA)作为化合物34首次在欧洲专利EP 0278176中公开。该化合物是具有多种活性的抗肿瘤剂，包括显著抑制肿瘤血流的能力(B.G.Siim等人，2000，Cancer Res.60，4582-4588和R.Murata等，2001，Int.J.Radiat.Biol.77，195-204)，诱导肿瘤坏死因子的生成(L.M.Ching等人，1999，Cancer Res.59，3304-3307和W.R.Joseph等人，1999，Cancer Res.59，633-638)，和抑制肿瘤的血管生成(Z.Cao等，2001，Cancer Res.61，1517-1521)。目前已经完成了DMXAA作为单一疗法的三个I期临床试验，动力学MRI(磁共振成像)表明其以良好耐受剂量诱导肿瘤血流显著减少。因此，DMXAA是第一类血管破坏剂(VDAs)中的一种，已经在人肿瘤中证实了其活性(不可逆性抑制肿瘤血流)。这些发现与使用同源的鼠类肿瘤或人肿瘤异种移植物的临床前期研究一致，表明其抗血管活性对导致出血性坏死的广泛区域的肿瘤血流产生延长性抑制。然而，在DMXAA的这些I期临床试验中，存在非常少的肿瘤应答，这表明DMXAA作为单一疗法用于治疗癌症潜力有限。尽管DMXAA没有显示出单独治疗的显著作用，但是其已经被考虑用于与其他形式的治疗，如放射治疗、热疗或光动力治疗，或与其他化学治疗剂组合于治疗癌症(参见“Flavones and xanthenones as vascular-disrupting agents”，Siim，Brown G.等人，于“Vascular-Targeted Therapies in Oncology”，2006，Ed，Siemann，Dietmar W.，John Wiley & Sons Ltd，Chichester UK)。-->在这方面，多种活性剂已经被公开与DMXAA共同给药用于治疗癌症。这些活性剂包括紫杉烷(紫杉醇和多西他赛)、铂类(顺铂和卡铂)、环磷酰胺、长春花生物碱(长春新碱，长春碱)、抗代谢药(吉西他滨)、拓扑异构酶II抑制剂(依托泊苷)和蒽环类药物(多柔比星)，肿瘤坏死因子(TNF)刺激化合物和免疫调节化合物如细胞间粘附分子(ICAMs)或沙利度胺，非甾体抗炎药(NSAIDs)如双氯芬酸、EGFR信号转导通路抑制剂(例如单克隆抗体如西妥昔单抗，或酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼或吉非替尼)和VEGF结合剂(如贝伐单抗)。参考如WO 02/09700，WO 03/020259，WO 03/080044，WO 2007/023307和US 6,667,337。DMXAA通常于制剂内静脉内给药，该制剂包括DMXAA的药学上可接受的盐，其溶解于具有生理上可接受的pH的水性溶剂中。也已经描述了其它的给药方式特别是口服、直肠给药、阴道给药、眼部给药、鼻部给药、局部给药、肠胃外给药、透皮给药和颅内给药，特别于WO 2005/027974和WO 2004/039363中。药学上可接受的盐的一个实例是DMXAA钠盐。DMXAA钠盐的合成已经报导，参见G.W，Rewcastle等人，1991，J.Med.Chem.34，217-222：该合成为8步方法，第7步得到DMXAA，第8步得到作为中间体的无定形的DMXAA钠盐。虽然G.W，Rewcastle等人描述的重结晶(自甲醇和乙酸乙酯的混和物)产物为无定形的，但是我们自己重复该制备方法后发现，得到的产物更像是结晶DMXAA钠盐的甲醇合物，该溶剂合物包含13-20重量％的甲醇。甲醇不是生理上可接受的溶剂，结晶DMXAA钠盐的甲醇合物不能用于药物组合物中，或不能用于制备药物组合物。事实上，人用药品注册技术要求的国际协调会议已经将甲醇分类为2级溶剂，其其最大限制使用量应当为30mg/天(ICH指南Q3C，1997年7月17日)，任何药品中最多可含3000ppm。用结晶DMXAA钠盐的甲醇合物制备药物溶液很难使甲醇达到所需的低浓度。用无定形DMXAA钠盐制备DMXAA药物组合物存在很多问题。例如无定形盐很容易吸湿，这意味着其既不容易控制(粘附)也不容易称量出精确数量的活性组分。这是因为不同的样品中水的含量相差很大。而且由于其暴露于其中的环境情况不同，单个样品中存在水的含量会随时间显著地变化。由于无定形中水的含量难以控制，因此在制备固定剂量DMXAA钠盐过程中很难得到需要的均一性。本专利技术涉及为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐，特别涉及为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成的溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐。专利技术概述本申请在此公开了为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐的组合物和方法。一方面，本申请提供了为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐。另一方面，本申请提供了包含本专利技术的结晶DMXAA钠盐和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。另一方面，本申请提供了制备本专利技术的结晶DMXAA钠盐的过程。另一方面，本申请提供了制备本专利技术的结晶DMXAA钠盐的方法。另一方面，本申请提供了一种在有此治疗需要的患者中治疗癌症的方法，包括向-->所述患者给药有效量的本专利技术的结晶DMXAA钠盐。另一方面，本申请提供了本专利技术的结晶DMXAA钠盐在制备用于治疗癌症例如实体瘤的药物中的用途。另一方面，本申请提供了包含本专利技术的结晶DMXAA钠盐的试剂盒。在以上各个方面，本专利技术的结晶DMXAA钠盐是任何一种或多种晶型A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L或M。附图说明图1是晶型M的特征性X射线粉末衍射图。图2是晶型A的特征性X射线粉末衍射图。图3是晶型B的特征性X射线粉末衍射图。图4是晶型C的特征性X射线粉末衍射图。图5是晶型D的特征性X射线粉末衍射图。图6是晶型E的特征性X射线粉末衍射图。图7是晶型F的特征性X射线粉末衍射图。图8是晶型G的特征性X射线粉末衍射图。图9是晶型H的特征性X射线粉末衍射图。图10是晶型I的特征性X射线粉末衍射图。图11是晶型J的特征性X射线粉末衍射图。图12是晶型K的特征性X射线粉末衍射图。2θ值在10至40度之间出现的上面的图是下面图经放大10倍得到的。图13是晶型L的特征性X射线粉末衍射图。图14是晶型B的特征性拉曼光谱。图15是晶型C的特征性拉曼光谱。图16是晶型F的特征性拉曼光谱。图17是晶型B、C和E的动态湿气吸附图。专利技术详述在本说明书中，各种出版物、专利文献和已公布的专利说明书都通过识别引用作为参考。这些出版物、专利文献和已公布的专利说明书公开的相关内容在此作为参考文献引入本说明书本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶ＤＭＸＡＡ钠盐，其为无水合物或溶剂合物的形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-10-23 60/981,9291.结晶DMXAA钠盐，其为无水合物或溶剂合物的形式。2.结晶DMXAA钠盐，其为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成的溶剂合物的形式。3.权利要求2所述的结晶DMXAA钠盐，其中生理上可接受的溶剂选自水、乙醇和异丙醇。4.权利要求2所述的结晶DMXAA钠盐，其中生理上可接受的溶剂是水。5.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为含有约20-22％水的水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：10.2(s)，9.3(m)，3.54(vs)和3.19(vs)，下文将其称为晶型B。6.权利要求5所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：11.1(w)，10.2(s)，9.3(m)，7.0(m)，6.5(m)，5.57(m)，3.62(s)，3.54(vs)，3.38(m)和3.19(vs)。7.权利要求6所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：11.1(w)，10.2(s)，9.3(m)，7.0(m)，6.5(m)，5.57(m)，5.41(w)，5.21(m)，5.04(w)，4.67(w)，4.53(m)，4.29(w)，4.25(w)，4.12(w)，4.05(vw)，3.75(m)，3.69(w)，3.62(s)，3.54(vs)，3.38(m)，3.24(m)，3.19(vs)和3.16(m)。8.权利要求5所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以Cu Kα射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图3所示。9.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为含有约15-20％水的水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：10.2(vs)，8.7(s)，5.60(s)和3.67(vs)，下文将其称为晶型C。10.权利要求9所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：11.2(m)，10.2(vs)，9.0(w)，8.7(s)，5.60(s)，3.67(vs)，3.54(m)，3.49(vs)，3.40(s)，3.32(s)和3.26(vs)。11.权利要求10所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：11.2(m)，10.2(vs)，9.0(w)，8.7(s)，6.9(w)，6.7(s)，6.5(w)，6.4(vw)，5.60(s)，5.52(m)，5.16(m)，4.97(m)，4.44(m)，4.36(w)，4.25(w)，4.07(w)，3.67(vs)，3.54(m)，3.49(vs)，3.40(s)，3.32(s)，3.26(vs)，3.20(m)，3.09(m)，3.03(m)，2.80(m)和2.63(m)。12.权利要求11所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuKα射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图4所示。13.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为无水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：9.7(m)，9.0(m)和3.48(vs)，下文将其称为晶型F。14.权利要求13所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：11.7(m)，9.7(m)，9.0(m)，5.56(m)，3.93(m)和3.48(vs)。15.权利要求14所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：11.7(m)，9.7(m)，9.0(m)，8.5(vw)，7.1(w)，6.8(w)，6.5(vw)，6.0(vw)，5.86(w)，5.56(m)，5.37(vw)，5.07(m)，4.76(w)，4.45(w)，3.93(m)，3.72(w)，3.58(m)，3.48(vs)，3.20(w)，2.95(m)和2.91(m)。16.权利要求15所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuKα射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图7所示。17.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为含有约23-30％水的水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：12.6(s)，11.7(vs)，8.1(m)，6.3(m)，5.94(m)，5.64(m)和3.57(s)，下文将其称为晶型D。18.权利要求17所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：12.6(s)，11.7(vs)，9.2(vw)，8.1(m)，6.3(m)，5.94(m)，5.64(m)，5.07(w)，4.65(w)，3.91(w)，3.87(w)，3.82(w)，3.72(w)，3.57(s)，3.24(m)，3.19(m)，3.11(s)，3.05(w)和2.79(m)。19.权利要求18所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuKα射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图5所示。20.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为无水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：17.4(vs)，14.1(m)，8.9(vs)，8.7(vs)和5.76(s)，下文将其称为晶型E。21.权利要求20所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：17.4(vs)，14.1(m)，11.5(m)，10.4(m)，10.1(s)，8.9(vs)，8.7(vs)，6.5(s)，6.3(w)，5.76(s)和3.49(m，宽峰)。22.权利要求21所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuKα射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图6所示。23.权利要求3所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为含有约21-22％的乙醇的乙醇合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：12.3(vs)，10.4(s)，6.8(m)，6.1(m)和3.42(m)，下文将其称为晶型K。24.权利要求23所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：14.7(vw)，12.3(vs)，10.4(s)，6.8(m)，6.1(m)，5.46(w)，5.34(m)，5.16(w)，5.08(m)，4.72(w)，4.64(w)，4.29(w)，3.96(w)，3.80(w)，3.66(w)，3.57(m)，3.48(w)，3.42(m)，3.27(m)和2.94(m)。25.权利要求24所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuKα射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图12所示。26.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为含有约7-9％水的水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：16.2(vs)，13.2(s)，11.1(s)，9.6(vs)，8.1(s)，6.5(vs)和5.43(s)，下文将其称为晶型H。27.权利要求26所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：16.2(vs)，14.5(w)，13.2(s)，11.1(s)，9.6(vs)，8.1(s)，7.4(w)，6.6(s)，6.5(vs)，6.1(w)，5.83(m)，5.43(s)，4.81(m)，4.41(m)，4.29(w)，3.63(m)，3.58(m)，3.45(m)，3.31(m)，3.03(m)，2.77(w)和2.59(w)。28.权利要求27所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuKα射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图9所示。29.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为含有约7-9％水的水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：14.6(vs)，9.7(vs)，7.3(s)，5.88(m)，3.64(s)，3.59(s)，3.26(s)和3.22(s)，下文将其称为晶型I。30.权利要求29所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：14.6(vs)，11.1(m)，9.7(vs)，8.9(w)，7.3(s)，6.9(m)，6.5(w)，6.2(m)，6.1(w)，5.88(m)，5.80(m)，5.63(w)，5.16(m)，5.02(w)，4.31(m)，3.72(m)，3.64(s)，3.59(s)，3.54(m)，3.46(m)，3.41(m)，3.26(s)，3.22(s)，3.02(m)和2.91(m)。31.权利要求30所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuKα射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图10所示。32.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为无水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：7.8(vs)，6.8(s)，5.76(s)，3.94(s)，3.78(w)和3.60(vs)，下文将其称为晶型L。33.权利要求32所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：13.6(w)，11.5(m)，9.3(m)，8.7(w)，7.8(vs)，7.3(m)，6.8(s)，6.0(m)...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗里茨布拉特，罗尔夫希尔菲克，
申请(专利权)人：安蒂索马研究有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]