FKBP-L及其用途制造技术

本发明专利技术公开了利用ＦＫＢＰ－Ｌ多肽调节血管发生和／或肿瘤转移的方法和组合物。所述ＦＫＢＰ－Ｌ多肽可用于治疗由血管发生所介导的疾病例如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】要求对相关申请的优先权本申请要求对Robson等2006年6月9日提交的英国专利申请No.0611405.2的优先权。Robson等的英国专利申请No.0611405.2的全部公开内容通过参考并入本文。
本专利技术涉及FKBP-L多肽、FKBP-L肽、FKBP-L肽衍生物及其用途。
技术介绍
血管发生是指从已有的脉管系统形成新的血管，其可以借助可溶性因子由复杂的信号通路所控制。与血管发生有关的病理可包括癌症(Folkman J.(1971)N.Engl.J.Med.285：1182；Folkman J.(1999)NatureMed.1：27-31)、动脉硬化(Lip，G.Y.，Blann，A.D.(2004)Ann Med.36(2)119-125)、银屑病(Powell，J.(1999)Curr.Opin.Pediatr.11：457-463)、子宫内膜异位症(Olive，D.L.，Lindheim，S.R.，Pritts，E.A.(2004)Best Pract.Res.Clinc.Obstet.Gynaecol.18(2)319-328)以及一些眼病例如糖尿病性视网膜病(Folkman J.(1999)Nature Med.1：27-31)。血管发生对于伤口修复可能也是必需的，这是因为新血管提供了支持活跃细胞、促进肉芽组织形成以及促使清除碎片的营养物。约60％的肉芽组织块可以由血管组成，所述血管还提供了刺激修复和血管生长所必需的氧。已有充分记载称，血管发生因子存在于伤口渗液(wound fluid)中并促进修复，而抗血管发生因子则抑制修复。在肿瘤中，当内皮细胞暴露于刺激血管发生的可溶性因子时，它们可经历多种生理变化，其包括增殖、降解以及穿过已有血管基膜的侵入大幅度增加，以及从血管迁移到新位置。在新位置处，所述内皮细胞可再次增殖并形成毛细血管，最终形成高度无组织的肿瘤脉管系统(Garcea G，Lloyd TD，Gescher A，Dennison AR，Steward WP，Berry DP.(2004)Eur J Cancer.Jun；4099)：1302-13)。活化的内皮细胞可显示出不同的基因表达模式，其导致参与血管发生的主要细胞功能的改变。这些包括-->蛋白水解平衡的调控(其导致局部的胞周基质降解)、参与细胞外基质相互作用的粘附分子的合成以及最重要地参与细胞迁移的细胞骨架再组织(Garcea G，Lloyd TD，Gescher A，Dennison AR，Steward WP，Berry DP.(2004)Eur J Cancer.Jun；4099)：1302-13)。新型抗血管发生化合物已显示出抑制多种内皮细胞标志物，已鉴定所述标志物在活化的内皮细胞中上调。这些可包括受体、基质金属蛋白和粘附蛋白。这些抑制剂的成功率已相当高。最近，新型抗血管发生化合物阿瓦斯汀(Avastin)(一种VEGF抗体)已通过FDA的批准，并且抗血管发生已被认为是用于癌症治疗的第四种形式(Abdollhi A.，Hlatky L.，Huber P.E.(2005)Drug Resistance Updates，2月-4月；8：59-74)。与常规化疗相比，这些疗法具有以下优点。第一，血管发生主要是癌胚(onco-foetal)机制，因此预期施用时的副作用最小，甚至在长期治疗之后也是如此。第二，与肿瘤有关的血管发生是生理宿主机制，因此对其进行药物抑制应该不会导致抗性的产生。最后，肿瘤块自身难以靶向，而覆盖于供应性脉管系统内侧的内皮细胞常常认为是易于攻击的。促血管发生化合物也可以是治疗性的。例如，可促进伤口修复的促血管发生化合物包括血管发生细胞因子，例如FGF、VEGF、TGF-β、血管生成素和肥大细胞类胰蛋白酶。最近，鉴定并部分表征了一种新型多肽及其基因。该新型多肽被命名为FKBP-L、DIR1或WISP39。该基因已证实在应激反应中起作用(Robson，T.，Lohrer，H.，Bailie，J.R.，Hirst，D.G.，Joiner，M.C，Arrand，J.E.(1997)Biochemical J.Transactions 25,335-341)。还显示抑制FKBP-L基因可保护细胞免受X射线和UV诱导的氧化细胞损伤(Robson，T.，Joiner，M.C.，McCullough，W.，Price，M.E.，McKeown，S.R.，Hirst，D.G.(1999)Radiation Research 152,451-461；Robson，T.，Price，M.E.，Moore，M.L.，Joiner，M.C.，McKelvey-Martin，V.J.，McKeown，S.R.，Hirst，D.G.，(2000)Int.J.Radiat)。FKBP-L还可以通过与p21和Hsp90形成三聚体复合物来稳定新合成的p21(一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂以及细胞周期的关键调节物)(Jascur，T.等(2005)Molecular Cell，Vol.17,237-249)。需要提供可以调节血管发生以及细胞迁移的新治疗剂。这些治疗剂作为独立治疗或者与其它治疗剂联用可能是重要的。-->专利技术概述本专利技术的实施方案涉及FKBP-L多肽用于调节血管发生和细胞迁移的用途。本专利技术可以多种方式实施。例如，在某些实施方案中，FKBP-L及其片段可用于调节血管发生。同时，在一些实施方案中，FKBP-L多肽可用于调节细胞迁移和/或肿瘤细胞转移。FKBP-L的作用可通过CD44来介导。因此，在某些实施方案中，FKBP-L多肽可用于调节血管发生、细胞迁移和/或表达CD44之细胞的转移。在一些实施方案中，本专利技术包括治疗由细胞迁移和/或血管发生和/或肿瘤转移之至少一种所介导或与之相关的疾病的方法。该方法可包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的：(i)包含分离的FKBP-L多肽、FKBP-L多肽的生物活性片段或者FKBP-L多肽或其片段之生物活性衍生物的活性化合物，或(ii)编码这样的FKBP-L多肽的多核苷酸。在另一些实施方案中，本专利技术包括(i)包含分离的FKBP-L多肽、FKBP-L多肽的生物活性片段或者FKBP-L多肽或其片段之生物活性衍生物的活性化合物，或者(ii)编码这样的FKBP-L多肽的多核苷酸、片段或衍生物在制备用于治疗由细胞迁移、血管发生和/或肿瘤转移之至少一种所介导或与之相关的疾病的药剂中的用途。...

【技术保护点】
（ｉ）包含分离的ＦＫＢＰ－Ｌ多肽、ＦＫＢＰ－Ｌ多肽之生物活性片段或者ＦＫＢＰ－Ｌ多肽或其片段之生物活性衍生物的活性化合物或者（ｉｉ）编码这样的ＦＫＢＰ－Ｌ多肽、片段或衍生物的多核苷酸在制备用于治疗由血管发生介导或与之相关的疾病之药剂中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2006-6-9 0611405.21.(i)包含分离的FKBP-L多肽、FKBP-L多肽之生物活性片段或
者FKBP-L多肽或其片段之生物活性衍生物的活性化合物或者(ii)编码
这样的FKBP-L多肽、片段或衍生物的多核苷酸在制备用于治疗由血管发
生介导或与之相关的疾病之药剂中的用途。
2.根据权利要求1的(i)包含分离的FKBP-L多肽、FKBP-L多肽
生物活性片段或者FKBP-L多肽或其片段之生物活性衍生物的活性化合物
或者(ii)编码这样的FKBP-L多肽、片段或衍生物的多核苷酸在制备用
作血管发生抑制剂的药剂中的用途。
3.(i)包含分离的FKBP-L多肽、FKBP-L多肽生物活性片段或者
FKBP-L多肽或其片段之生物活性衍生物的活性化合物或者(ii)编码这样
的FKBP-L多肽、片段或衍生物的多核苷酸在制备用于治疗癌症的药剂中
的用途。
4.(i)包含分离的FKBP-L多肽、FKBP-L多肽生物活性片段或者
FKBP-L多肽或其片段之生物活性衍生物的活性化合物或者(ii)编码这样
的FKBP-L多肽、片段或衍生物的多核苷酸在制备用作肿瘤细胞迁移和/
或转移之抑制剂的药剂中的用途。
5.(i)包含分离的FKBP-L多肽、FKBP-L多肽生物活性片段或者
FKBP-L多肽或其片段之生物活性衍生物的活性化合物或者(ii)编码这样
的FKBP-L多肽、片段或衍生物的多核苷酸在制备用作肿瘤细胞生长和/
或增殖之抑制剂的药剂中的用途。
6.根据权利要求3至5中任一项的用途，其中所述FKBP-L多肽、
FKBP-L多肽之生物活性片段或者FKBP-L多肽或其片段之生物活性衍生
物以与至少一种另外的化学治疗剂或化学预防性药剂或放射疗法进行组
合而提供。
7.根据权利要求6的用途，其中所述至少一种另外的化学治疗剂或化
学预防性药剂包括下列至少之一：抗血管发生剂、内皮抑素、血管抑素、
VEGF抑制剂、细胞毒性剂、生物碱、抗代谢物、癌症生长抑制剂、基因
治疗剂、癌症疫苗、干扰素、阿地流津、单克隆抗体、化疗药物、放射疗
法、激素疗法或其它支持疗法。
8.(i)包含分离的FKBP-L多肽、FKBP-L多肽之生物活性片段或
者FKBP-L多肽或其片段之生物活性衍生物的活性化合物或者(ii)编码
这样的FKBP-L多肽、片段或衍生物的多核苷酸在制备用于治疗血管发生
相关炎症的药剂中的用途。
9.根据权利要求1的(i)包含分离的FKBP-L多肽、FKBP-L多肽
之生物活性片段或者FKBP-L多肽或其片段之生物活性衍生物的活性化合
物或者(ii)编码这样的FKBP-L多肽、片段或衍生物的多核苷酸在制备
用于治疗血管发生所介导眼病的药剂中的用途。
10.根据权利要求1至9中任一项的用途，其中所述FKBP-L多肽包
含SEQ ID NO：10中所示的氨基酸序列。
11.根据权利要求10的用途，其中所述FKBP-L多肽包含SEQ ID NO：
1、SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：29中所示的氨基酸序列。
12.根据权利要求1至9中任一项的用途，其中所述FKBP-L的生物
活性片段包含SEQ ID NO：3至7、10至28中任一所示的氨基酸序列。
13.根据权利要求1至9中任一项的用途，其中所述FKBP-L多肽的
生...

【专利技术属性】
技术研发人员：特拉西罗布森，安德烈亚瓦伦丁，马丁奥鲁尔克，大卫赫斯特，
申请(专利权)人：阿尔麦克探索有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]