神经细胞死亡抑制剂制造技术

本发明专利技术提供一种对神经细胞死亡显示出优异的抑制作用的药剂。本发明专利技术涉及一种由匹伐他汀类与多奈哌齐或多奈哌齐盐组合而成的神经细胞死亡抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种细胞死亡抑制剂，详细而言，涉及一种具有神经细胞死亡抑制作用的脑神经保护剂。更详细而言，本专利技术是涉及具有神经细胞死亡抑制作用的下列药剂：以血管性痴呆或变性痴呆(所述变性痴呆以阿尔茨海默病性痴呆为代表)等痴呆性疾病的发展抑制剂、以血管性痴呆或变性痴呆(所述变性痴呆以阿尔茨海默病性痴呆为代表)等痴呆性疾病的预防和/或治疗剂、脑梗塞的复发预防剂、脑梗塞的预防和/或治疗剂。
技术介绍
伴随着人口动态的高龄化，认知功能降低的状态即痴呆性疾病患者的增加成为社会问题。痴呆性疾病被定义为“基于脑血管疾病、阿尔茨海默症或其他原因的脑器质性(organic)变化，达到使日常生活产生障碍程度的记忆功能及其他认知功能降低的状态”。虽然根据原因将痴呆(dementia)分为血管性痴呆及变性痴呆两大类，但任一类的结果均可见到神经细胞脱落。在不知其有效恢复方法的现状下，以抑制病态的发展为第一目标。为人所知的阿尔茨海默病性痴呆是变性痴呆的一种，推断全世界的患者数目为约1800万人，预料今后将进一步增加，故期待开发预防方法及治疗方法。就阿尔茨海默病性痴呆的病理学特征而言，可列举脑组织的萎缩、大脑皮质的老人斑出现；已获知老人斑是β淀粉样蛋白(β-amyloid)沉积所致。就阿尔茨海默病性痴呆的治疗法而言，已知有依据胆碱能假说(cholinergic hypothesis)(非专利文献1)的新药、依据淀粉样蛋白连级联反应假说(amyloid cascade hypothesis)(非专利文献2)的新药的开发。其中，所谓胆碱能假说是依据阿尔茨海默病性痴呆患者的大脑皮质中乙酰胆碱合成酶活性特异性地减少的事实，而考虑通过某种方法补充乙酰胆碱量来治疗的方案。就依据该假说的治疗药而言，创制出具有抑制乙酰胆碱酯酶(是乙酰胆碱分解酶)作用的盐酸多奈哌齐(donepezilHCl)，其具有一定的效果。但是，基于胆碱能假说的药剂，由于是以神经回路的补强为目标，所以对于与病态发展同时出现的神经细胞脱落的事实，其有效性有限。另一方面，所谓淀粉样蛋白级联反应假说是依据β淀粉样蛋白的凝集、沉积带来神经原纤维的变化，最终引起神经细胞死亡，而考虑通过防止β淀粉样蛋白的沉积来治疗的方案。就基于该假说的治疗药而言，虽然期待γ分泌酶(γ-secretase)的抑制剂、疫苗等开发，但有副作用的问题，至今尚未上市(非专利文献3)。关于其他治疗途径，曾有报告提出在服用高脂血症治疗剂的HMG-CoA还原酶抑制剂(以下有时称为他汀类药物)的患者中，阿尔茨海默病性痴呆的发病率低的流行病学数据(非专利文献4)；及依据他汀类药物可使β淀粉样蛋白的生成降低的发现，而报告了他汀类药物有作为阿尔茨海默病性痴呆治疗药的可能性(专利文献1至8)。也有曾报告他汀类药物具有抑制γ分泌酶的活性复合物形成的作用(专利文献9)。-->上述药剂对于神经细胞死亡的作用有以下报告。也就是说，已知盐酸多奈哌齐具有针对β淀粉样蛋白或谷氨酸的神经毒性的保护作用(非专利文献5及6)以及在缺血模型中的神经细胞保护作用(非专利文献7)。但是，这些都是体外(in vitro)的结果，而且由于显示神经保护作用的浓度也比显示乙酰胆碱酯酶抑制作用的浓度的用量高，在给药的患者中是否发挥神经保护作用并不明确。此外，在他汀类药物的情况下，已知在实施短暂性脑缺血的动物模型中抑制脑梗塞尺寸增大的报告(非专利文献8)，及通过抑制超氧化物歧化酶(superoxide dismutase)减少的作用而发挥神经细胞保护作用(非专利文献9)。也已知将盐酸多奈哌齐等乙酰胆碱酯酶抑制剂与他汀类药物组合而应用于阿尔茨海默病性痴呆的报告(专利文献10)。但是在该文献中不存在具体的数据，也未明确具体以何种药物组合最适合。此外，虽然已知乙酰胆碱酯酶抑制剂的加兰他敏(Galantamine)与他汀类药物并用的临床效果，不过与单独治疗相比，指出该并用治疗的情况增加了副作用的危险性(专利文献11)。此外，尚未有盐酸多奈哌齐对于短暂性脑缺血具有神经保护作用的报告。如上所述，对于以阿尔茨海默病性痴呆为主的痴呆性疾病而言，尚不存在具有令人满意的、有效的神经细胞死亡抑制作用的药剂提供；此种药剂仍是人们所期望的。此外，具有有效的神经细胞死亡抑制作用的药剂，除对于痴呆性疾病有用之外，不但可作为脑梗塞复发的预防剂，而且还可作为脑梗塞的预防和/或治疗剂。专利文献1：国际公开第02/062824号公报小册子专利文献2：国际公开第01/096311号公报小册子专利文献3：国际公开第01/032161号公报小册子专利文献4：国际公开第00/028981号公报小册子专利文献5：国际公开第99/048488号公报小册子专利文献6：美国专利第6472421号专利文献7：美国专利第6440387号专利文献8：美国专利第6080778号专利文献9：国际公开第2005/063294号公报小册子专利文献10：国际公开第2005/099823号公报小册子专利文献11：国际公开第03/082298号公报小册子非专利文献1：Science，219：1184-1190，1983非专利文献2：Science，256：184-185，1992非专利文献3：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，98：9312-9317，2001非专利文献4：Arch.Neurol.，57：1439-1443，2000非专利文献5：Neuroreport，9：1519-1522，1998非专利文献6：J.Pharmacol.Exp.Ther.，306：772-777，2003非专利文献7：Eur.J.Pharmacol.，472：57-63，2003非专利文献8：Brain Research，1037：52-58，2005非专利文献9：Therapeutic Research，26：1277-1286，2005-->
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供对神经细胞死亡显示出优异的抑制作用的药剂。鉴于这些实际情况，本专利技术人进行了深入研究，结果惊人地发现在并用匹伐他汀钙等匹伐他汀类与多奈哌齐或多奈哌齐盐的情况下，可以得到该组合对神经细胞死亡具有特异且显著的抑制作用，从而完成本专利技术。至目前为止，有关将匹伐他汀类与多奈哌齐或多奈哌齐盐组合的实例中，并没有报告神经细胞死亡抑制作用发挥至何种程度的实例。也就是说，本专利技术提供：(1)一种神经细胞死亡抑制剂，该神经细胞死亡抑制剂由匹伐他汀类与多奈哌齐或多奈哌齐盐组合而成；(2)上述(1)记载的神经细胞死亡抑制剂，其中，所述匹伐他汀类为匹伐他汀钙；(3)上述(1)或(2)记载的神经细胞死亡抑制剂，其中，所述多奈哌齐盐为盐酸多奈哌齐；(4)上述(1)至(3)的任一项记载的神经细胞死亡抑制剂，其中，所述的神经细胞死亡抑制剂将含有所述匹伐他汀类的制剂与含有所述多奈哌齐或多奈哌齐盐的制剂组合后进行给药；(5)上述(1)至(4)的任一项记载的神经细胞死亡抑制剂，其中，所述神经细胞死亡抑制剂为脑神经保护剂；(6)上述(1)至(4)的任一项记载的神经细胞死亡抑制剂，其中，所述神经细胞死亡抑制剂为痴呆性疾病的预防和/或治疗剂；(7)上述(6)记载的神经细胞死亡抑制剂，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种神经细胞死亡抑制剂，所述的神经细胞死亡抑制剂由匹伐他汀类与多奈哌齐或多奈哌齐盐组合而成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2007-10-3 2007-2596821.一种神经细胞死亡抑制剂，所述的神经细胞死亡抑制剂由匹伐他汀类与多奈哌齐或多奈哌齐盐组合而成。2.如权利要求1所述的神经细胞死亡抑制剂，其中，所述匹伐他汀类为匹伐他汀钙。3.如权利要求1或2所述的神经细胞死亡抑制剂，其中，所述多奈哌齐盐为盐酸多奈哌齐。4.如权利要求1至3中任一项所述的神经细胞死亡抑制剂，所述的神经细胞死亡抑制剂将含有所述匹伐他汀类的制剂与含有所述多奈哌齐或多奈哌齐盐的制剂组合后进行给药。5.如权利要求1至4中任一项所述的神经细胞死亡抑制剂，其中，所述神经细胞死亡抑制剂为脑神经保护剂。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤文泰，吉中康展，青木太郎，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]