固体无菌活性药物成分的制备方法技术

本发明专利技术提供制备包装的无菌固体活性药物成分，尤其是无菌的类固醇例如糖皮质类固醇酸的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求以下美国临时专利申请的权益：2006年7月20日提交的第60/832,349号和2006年9月25日提交的第60/847,289号。这些申请的内容通过引用结合到本文中。专利
本专利技术涉及包装的微粉化无菌固体活性药物成分，尤其是无菌类固醇的制备方法。专利技术背景最终填充容器作为剂型的或最终包装装置的灭菌被认为是用于确保微生物污染的最小风险的最好方法(＂终点灭菌＂，例如γ辐射和热循环)。然而，固体活性药物成分(APIs)物质种类不能在末端被杀菌，因为所有这样的灭菌技术影响该产品的质量(例如γ辐射和热循环技术经常引起API的降解，在固体混悬液中的热循环可影响混悬API的多晶型类型和粒度分布)。此外，包含固体API的制剂(用于肠胃外用途的无菌混悬液、用于呼吸用途的无菌混悬液、吸入性粉末等)不能通过过滤灭菌，因为大多数API颗粒会保留在灭菌过滤器上。此外，有需要紧密控制在最终剂型中的多形型和粒度分布，因为生物利用度和因此的疗效受以上参数强烈地影响。因此，使用一系列灭菌步骤包括无菌溶液的过滤和无菌微粉化方法，开发无菌固体API尤其是类固醇的制备方法。国际专利申请公布号WO 99/25359公开了糖皮质类固醇、无菌的糖皮质类固醇和包含糖皮质类固醇的无菌制剂的粉剂的灭菌。通过使-->用烘箱或热气流加热类固醇至约100℃-约130℃来进行灭菌；然而，用该方法可能改变类固醇晶体的表面特征。国际专利申请公布号WO 99/25359也涉及用于灭菌固体糖皮质类固醇的其它方法，然而，它声称这些方法不适用于类固醇、或其它敏感性API的灭菌，由于它们对温度的敏感性，和由于药典关于杂质含量的严格限制。因此，有需要开发用于制备无菌固体API的新方法。专利技术概述在手套式操作箱或层流气流(LAF)罩中制备包装的无菌固体活性药物成分(API)的方法包括步骤：a)提供API的溶液，b)过滤该溶液；c)从该溶液中沉淀和回收API；d)将该API微粉化；和e)包装该API，其中至少步骤d)和e)在无菌手套式操作箱或LAF罩中进行。附图简述图1：图示无菌的制备单元。图2：图示无菌的制备单元。专利技术详述当用于本文时，术语＂无菌的＂指完全没有活的微生物。然而，该绝对定义实际上不可以应用至整个批次，因为为了证实完全没有微生物，该批次的所有原料应进行培养，将各成品完全破坏。声称是无菌的批次的无菌度因此用关于概率的术语来定义，其中单位(unit)或物品被污染的可能性为可接受地极少(10-6)。这样的无菌度保证的状态只可以在合适的当前好的制备规范下，通过验证和使用足够的灭菌循环和随后的灭菌过程建立，而不是仅仅依赖于在有限量的样品上的无菌检查。因此，无菌单位或物品定义为这样的单位：其中基于与特定产品和特定批次的制备和灭菌情况相关的统计，少于一百万分之一单位的产品暴露于有菌的风险，即因此发现有菌单位的概率(PNSU＝有菌单-->位的概率)必须低于10-6。本专利技术涉及制备无菌固体API，尤其是高活性API例如糖皮质类固醇及其无菌微粉化物的方法，其中该无菌固体API可直接用于制剂。该方法通过在温和条件即无加热下进行灭菌，和在层流气流(LAF)罩(本文也称为手套式操作箱)或净化室中进行其处理和微粉化，考虑了操作者的保护和产品的保护。因为该原因，操作者不必穿戴个人防护设备来避免该方法的危害，通过该方法获得的无菌API具有较低的产品的微生物污染和空气降解的风险。本专利技术的类固醇的实例为曲安西龙，该类固醇的典型类固醇杂质为它的21-醛杂质，曲安奈德                 曲安奈德21-醛即被药典限制的杂质，通过类固醇与氧反应形成，也已知该反应受热影响。此外，使用手套式操作箱代替净化室，如在净化室中所进行的，通过避免使API从一个容器开放转移至另一个容器而简化制备，同时保持无菌条件。并且，该方法可以容易地和有效地放大。本专利技术提供在手套式操作箱或LAF罩中制备包装的微粉化无菌固体API的方法，该方法包括步骤：通过过滤API溶液来灭菌；沉淀API；回收API，卸载API，并将API微粉化和包装，其中至少卸载的步骤和将API微粉化和包装的步骤在LAF罩或手套式操作箱中进行。优选在无菌条件下进行过滤API溶液之后的所有步骤，其中至少卸载API与将API微粉化和包装在手套式操作箱或LAF罩中进行。优选该方法在图1或图2所示的装置中进行。现在参考图1详述本-->专利技术的优选的实施方案。如在图1中所述，通过在合适的溶剂中溶解API，在第一反应器1中制备API的溶液。任选可将溶液加热。然后通过过滤器2过滤将溶液灭菌，过滤器2优选为0.22微米灭菌柱，以消除微生物和其它污染物。优选该过滤柱安装在层流气流(LAF)罩或手套式操作箱3中。或者或另外的，其它类型的膜过滤装置可用于过滤(例如不同尺寸和微米等级的过滤盘(filter disk)或过滤柱，例如掺入尼龙6，6聚合物膜并可得自PallCorporation的Ultipor N66)。优选溶液通过多于一个膜过滤(不阐述另外的膜过滤器)。在膜过滤之后，在第二反应器4中收集滤液，其中通过浓缩或冷却滤液、或通过两者沉淀产物。然后将沉淀物转移至过滤干燥器5，其中去除包括水分的杂质。优选将过滤产物保持在过滤干燥器5中以允许进一步干燥，以便可获得干燥固体。可通过加热、减压或两者完成干燥，条件是当通过加热干燥产物时，也进行随后的冷却步骤。在过滤/干燥之后，将包含干燥产物的过滤干燥器5转移至LAF罩或手套式操作箱6中。或者，可在离心干燥器中过滤产物，将产物收集在无菌中间体容器7中。在LAF罩或手套式操作箱6的无菌环境中，从过滤干燥器体5A去除过滤干燥器盖5B，以便可卸载无菌固体API，收集在无菌中间体容器7中。然后将无菌中间体容器7内的无菌固体API转移至进料器8，进料器8控制API至微粉磨9、优选气流粉碎机的进料速率，它们各自在LAF罩或手套式操作箱11内。在微粉磨9内，将API粉碎以提供合适的粒度的API产物。在称量器10上将得自微粉磨9的产物API称重，然后取样和包装在无菌容器12中。在图2中描述了类似的装置，其中图1中的过滤器(柱)2被替换为一系列的过滤器(柱)，用于将API过滤器灭菌，其中过滤干燥器5不转移，但将API从过滤干燥器卸料至手套式操作箱6的无菌环境内的中间体容器7中。然后将中间体容器7中的API转移至无菌的手套式操作箱11，用于微粉化。-->如图1和图2所描述的，装置优选通过热处理在使用之前灭菌，即使过滤干燥器经受蒸汽的灭菌循环，并在蒸汽流下将过滤器和管线加热至约122℃。在使用之后，用适用于去除剩余API残渣的溶剂清洗过滤器。根据待灭菌的API选择合适的溶剂。在这方面，用于将装置灭菌的溶剂为其中用于制备包装的微粉化无菌固体API的API首先溶解的相同溶剂。优选合适的溶剂主要为极性溶剂，例如醇，优选为C1-C4醇、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、DMSO、二噁烷、二甲基乙酰胺、其与水的混合物和水。极性有机溶剂指极性指数高于约2.0的溶剂。优选通过在合适的溶剂中溶解API，在第一反应器中制备API的溶液。溶解API的合适的溶剂的选择取决于沉淀物和/或晶体的期望的可接受的质量，例如起始的粒度分布本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在层流气流（ＬＡＦ）罩或手套式操作箱内制备微粉化包装的无菌固体活性药物成分（ＡＰＩ）的方法，所述方法包括步骤：　ａ）提供ＡＰＩ的溶液，　ｂ）将所述溶液过滤；　ｃ）从所述溶液中沉淀和回收ＡＰＩ；　ｄ）将所述ＡＰＩ微 粉化；和　ｅ）包装所述ＡＰＩ，　其中至少步骤ｄ）和ｅ）在无菌的ＬＡＦ罩或手套式操作箱内进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-7-20 60/832,349;US 2006-9-25 60/847,2891.一种在层流气流(LAF)罩或手套式操作箱内制备微粉化包装的无菌固体活性药物成分(API)的方法，所述方法包括步骤：a)提供API的溶液，b)将所述溶液过滤；c)从所述溶液中沉淀和回收API；d)将所述API微粉化；和e)包装所述API，其中至少步骤d)和e)在无菌的LAF罩或手套式操作箱内进行。2.权利要求1的方法，其中步骤c)、d)和e)在LAF罩或手套式操作箱内进行。3.前述权利要求中任一项的方法，其中除步骤a)之外的所有步骤均在无菌条件下进行。4.权利要求3的方法，其中所述无菌条件是在无菌的LAF罩或手套式操作箱内。5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述API是选自用于吸入组合物的高活性API、用于肠胃外组合物的高活性API的高活性API和类固醇。6.权利要求5的方法，其中所述用于吸入组合物的高活性API是噻托铵或环索奈德。7.权利要求5的方法，其中所述API是糖皮质类固醇。8.权利要求7的方法，其中所述糖皮质类固醇选自曲安奈德、醋酸甲羟孕酮、地塞米松碱、布地奈德和醋酸甲泼尼龙。9.前述权利要求中任一项的方法，其中所述API溶液通过将所述API溶于溶剂中制备。10.权利要求9的方法，其中所述溶剂为极性溶剂。11.权利要求10的方法，其中所述溶剂选自醇、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、DMSO、二噁烷、二甲基乙酰胺、它们与水的混合物和水。12.权利要求11的方法，其中所述API为曲安奈德，且所述溶剂为丙酮和水的混合物。13.权利要求9-11中任一项的方法，其中将所述API和所述溶剂的混合物加热，使所述API溶于所述溶剂中。14.权利要求13的方法，其中将所述API和所述溶剂的混合物加热至约35℃-约55℃。15.权利要求13的方法，其中所述API为曲安奈德，并通过将丙酮和水的混合物加热至约45℃-约50℃，将其溶于所述混合物中。16.前述权利要求中任一项的方法，其中过滤包括通过一个或多个膜过滤，所述膜中的至少一个为灭菌膜。17.权利要求16的方法，其中所述过滤在LAF罩或手套式操作箱内进行。18.权利要求16或权...

【专利技术属性】
技术研发人员：E贝特蒂尼，P博尔多尼，F科法诺，A梅西纳，M帕拉迪诺，
申请(专利权)人：西科尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]