烟碱乙酰胆碱受体的配体101制造技术

本发明专利技术披露式Ⅰ的烟碱乙酰胆碱受体的配体，以及其非对映异构体、对映异构体、可药用盐、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其使用方法，其中Ｘ、ｎ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如说明书所描述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及呋喃并吡啶化合物或其可药用盐、制备它们的方法、含有 它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。本专利技术涉及与烟碱乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)结合的化合物，并且特别涉及 与a-7烟碱乙酰胆碱受体结合的化合物。
技术介绍
精神分裂症、临床焦虑症和抑郁症每天影响着成千上万的人。这些病 症是脑功能障碍，严重并且持久地干扰着人们的生活，影响着患者及其亲朋。患有精神分裂症的人们通常难以清晰地思考或不能做出判断。他们可 能很难辨别现实生活和幻想。他们可能患有所谓的阳性症状例如他们所经 历但并非反映现实的错觉(delusion)或幻觉(hallucination),并且看见或相信现 实中不存在的事物；或他们可能患有阴性症状，缺乏正常人所具有的行为 或情感，逃避社会接触，并且在感情上是畏缩的。通常，他们开始做事却 不能坚持到底，在生活中没有任何快乐或兴趣；他们可能以没有意义的方 式糊里糊涂地思考、说话和行动。患有广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder, GAD)的人们对曰常 事物产生过度并且不可控制的忧虑。这种持续的忧虑影响了每日机能，并 且能导致包括出汗、恶心、胃肠不适或腹泻在内的躯体症状。患者往往易 激怒，并且抱怨感到不安，容易疲劳，并且很难睡眠。GAD可能与其它焦 虑症、抑郁症或药物滥用一起出现。忧虑的强度、持续时间和频率是变化 的，但不与结果相对应，并且妨碍患者做事的行为和集中注意力的能力。抑郁症是牵涉身体、情绪和思维的疾病。它影响人饮食和睡眠的方式， 影响人感知自我的方式，并且影响人思考事物的方式。患有抑郁症的人们 几乎不能自已，也不能有所好转。在不进行治疗的情况下，症状可能持续 数周、数月甚至数年。严重的抑郁症妨碍人工作、学习、睡眠、饮食和享受生活的能力。抑郁症使人丧失能力的发作一生可能只发生一次，但更普 遍地是一生发生数次。严重程度较轻的抑郁症称为精神抑郁症，包括长期、 慢性的症状，这些症状不会使人丧失能力，但使人不能很好地发挥机能， 或使人心情不悦。许多患有精神抑郁症的人们在其一生中于某些时候也经 历严重的抑郁症发作。双相性精神障碍是另一种类型的抑郁症，也称为躁 狂性-抑郁症。双相性精神障碍不如其它形式的抑郁症那样普遍，双相性精 神障碍的特征在于，情绪在躁狂的亢奋状态和抑郁的低迷状态之间交替变 化。有些时候，情绪转变是鲜明和迅速的，但最经常地是渐进的。当处于 抑郁期时，病人可能具有抑郁症症状中的任何一种或全部。当处于躁狂期 时，病人可能是过度活跃、过度健谈的，并且精力旺盛。躁狂病人通常思 维困难，并且他们的判断力和社会行为发生改变，从而导致严重的问题和 困窘；他们可能情绪高涨，筹措宏伟的计划，做出不明智的商业决定，或 沉溺于花天酒地。未经治疗的躁狂症也可能发展成精神病。精神分裂症、临床焦虑症和抑郁症被认为是起因于脑细胞的活动过度、 活动缺乏或活动不平衡的脑功能障碍。脑细胞的活动和所有思考和感觉被 认为是由不同脑细胞信使与脑细胞上的受体相互作用产生的活动而引起 的。乙酰胆碱是促使脑细胞相互沟通的若干信使中的一种。乙酰胆碱与多 种受体相互作用，这些受体中的一些是易受烟草中存在的烟碱的作用影响 的烟碱乙酰胆碱受体。与烟碱乙酰胆碱受体结合的化合物在治疗 一 系列疾 病(包括精神分裂症、焦虑症和抑郁症、阿尔兹海默病、-〖人知障碍或注意力障碍、图雷特综合征(Tourette，s syndrome)和帕金森病)中的用途已经讨论于 McDonald " fl/. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50， Academic Press Inc., San Diego, CA; and in Williams d a/. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors," Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223中。各种烟碱乙酰胆碱受体是已知的，但是特别相关的是a-7烟碱乙酰胆碱 受体，并且靶向所述a-7受体的化合物被认为对治疗精神分裂症、焦虑症和 抑郁症是特别有益的。
技术实现思路
本专利技术涉及具有烟碱乙酰胆碱受体活性的式i化合物:I其中X在每次出现时，独立选自CH、 O、 S、 N或NH,并且至少一个X选 自O、 S、 N或NH，以及至多 一个X为O或S; n为0、 1、 2或3，以及R'和I^在每次出现时，独立选自氢、-C卜6烷基、-Cs.7环烷基、-c2-6烯基、-C2.6炔基、-CF3、 -CONR3R4、 -CH2NR3r4或-CH20R3;或者，R'和R"与它们所连接的氮一起形成具有1、 2或3个选自氮、 氧和石直的杂原子作为环原子的5或6元杂芳族环基(heteroaromatic ring),具 有l、 2或3个选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子的5或6元杂环基；其中R 和W在每次出现时，独立选自氢或-CM烷基，以及其中当化合价允许时，任何烷基、环烷基、烯基或炔基部分可被l、 2、 3个或多个选自卣素、-OH或=0的部分取代。本专利技术还包括式I化合物的立体异构体、对映异构体、体内可水解的前 体或可药用盐、含有它们的药物组合物和制剂、使用它们进行疾病和病症 治疗的方法(既可以单独使用也可以与其它具有治疗活性的化合物或物质 联用)、用于制备它们的方法和中间体、它们作为药物的用途、它们在制备 药物中的用途和它们在诊断和分析中的用途。本申请描述的化合物选择性 地与a-7烟石咸乙酰胆碱受体结合，以及因此对治疗精神分裂症、焦虑症和抑 郁症是特别有用的。具体实施例方式本专利技术的化合物是式I的那些化合物或其立体异构体、对映异构体、体 内可水解的前体或可药用盐9其中X在每次出现时，独立选自CH、 O、 S、 N或NH,并且至少一个X选 自O、 S、 N或NH,以及至多一个X为O或S; n为0、 1、 2或3,以及R'和R"在每次出现时，独立选自氢、-d-6烷基、-C3.7环烷基、-(22.6烯基、-(:2_6炔基、-CF3、 -CONR3R4、 -CH2NR3RSl-CH2OR3;或者，R'和R"与它们所连接的氮一起形成具有1、 2或3个选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子的5或6元杂芳族环，具有1、 2或3个选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子的5或6元杂环基；R 和RA在每次出现时，独立选自氬或-C,-4烷基，以及 其中当化合价允许时，任何烷基、环烷基、烯基或炔基部分可被l、 2、3个或多个选自卤素、-OH或K)的部分^F又代。其它化合物是下述的那些化合物，其中IV、 V或VI的部分 ,0部分选自式n、 m、n、m、 iv、v 或 vi其它化合物是下述的那些化合物，其中W和i^独立选自氢或曱基。其它化合物是下述的那些化合物，其中n本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其立体异构体、对映异构体、体内可水解的前体或可药用盐：　＊＊＊　Ⅰ　其中：　Ｘ在每次出现时，独立选自ＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ或ＮＨ，并且至少一个Ｘ选自Ｏ、Ｓ、Ｎ或ＮＨ，以及至多一个Ｘ为Ｏ或Ｓ；　ｎ为０、１、２或 ３，以及　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立选自氢、－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［３－７］环烷基、－Ｃ↓［２－６］烯基、－Ｃ↓［２－６］炔基、－ＣＦ↓［３］、－ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］或－ＣＨ↓［２］Ｏ Ｒ↑［３］；　或者，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的氮一起形成具有１、２或３个选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子的５或６元杂芳族环基，或具有１、２或３个选自氮、氧和硫的杂原子作为环原子的５或６元杂环基；　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］ 在每次出现时，独立选自氢或－Ｃ↓［１－４］烷基，以及　其中当化合价允许时，任何烷基、环烷基、烯基或炔基部分任选被１、２、３个或多个选自卤素、－ＯＨ或＝Ｏ的部分取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：张蕙芳，克里斯托弗霍姆奎斯特，艾菲奥恩菲利普斯，蒂莫西皮泽，托马斯辛普森，丽贝卡厄巴尼克，詹姆斯伍兹，熊辉，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]