用作免疫调节剂的胆汁酸酰胺的磺酰基氨基羰基衍生物制造技术

４－（３－羟基－１０，１３－二甲基－十六氢－环戊二烯并［ａ］菲－１７－基）－戊酸酰胺，其中酰胺基团的氮被磺酰基氨基羰基－（Ｃ↓［１－４］）－烷基基团所取代；以及此类化合物作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作免疫调节剂的胆汁酸酰胺的磺酰基氨基羰基衍生物本专利技术涉及有机化合物，例如调节GPBAR1活性的化合物。G蛋白偶联受体GPBAR1，例如在WO03051923 (核酸序列SEQ IDNO:l，蛋白质序列SEQID:N0 2)中公开的，是多肽的G蛋白偶联受体家族的成员。这类免疫调节多肽的生物学特性包括单核细胞/巨噬细胞的迁移/活化，调控树突细胞分化，调控炎症的淋巴细胞活化、增殖和分化调节，调控细胞因子的产生和/或释放，调控促炎介质的产生和/或释放，调控免疫反应、GLP(胰高血糖素样肽)-1的分泌、胰岛素分泌、食欲、胰腺再生、胰腺P细胞分化、胰腺p细胞生长、胰岛素抵抗，调控能量消耗，调控肝脏的血流动力学。因此，GPBAR1在例如与治疗和预防例如包括由所述生物学特性充当病因或发挥作用的疾病有关的方法中引起了关注。这类病症包括但不限于(慢性)炎性疾病；自身免疫病；其中显著的病理成分是免疫抑制的疾病或症状，包括病毒病、移植排斥危象和其他移植后的疾病；癌症；神经性障碍，例如神经病学CNS障碍；心血管病；代谢性疾病如肥胖症；肝病。因此提供了这类化合物，其令人惊奇地发挥了对GPBAR1的激动剂活性，例如由此激活GPBAR1功能。一方面，本专利技术提供了 4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[aj菲-17-基)-戊酸酰胺类，其中酰胺基团的氮被磺酰基氨基羰基-(d-4)烷基基团取代，例如被磺酰基氨基羰基-甲基或磺酰基氨基羰基-乙基取代，例如，包括(R)-4-((3R或3S，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)-3-羟基画10，13画二甲基-十六氢-环戊二烯并菲-17-基)-戊酸，其中酰胺基团的氮被磺酰基氨基羰基(Cw)烷基基团取代，例如被磺酰基氨基羰基甲基-或磺酰基氨基羰基乙基取代；例如3a-羟基-5p-胆烷酸磺酰基氨基羰基乙基酰胺，53a-羟基-5p-胆烷酸磺酰基氨基羰基丙基酰胺，3p-羟基-5(5-胆烷酸磺酰基氨基羰基乙基酰胺，和3卩-羟基-5p-胆烷酸磺酰基氨基羰基丙基酰胺；例如，其中的烷基基团是被取代的，在另一方面，本专利技术提供了下式的化合物CH。CH，O(CH2)n例如，包括下式的化合物HO例如下式的化合物HOC(CH2)nO(CH2)n或者下式的化合物HO(CH2)n例如下式的化合物Ro=s=oRRNRo=s=〇6其中R是烷基，例如支链的(Cs.s)烷基，烷基，例如(C!-4)烷基，其被下述基团取代((:3-18)环烷基、(<:6-18)芳基或杂环基，该杂环基任选地包含稠合环，具有3-18个环原子并且具有1-8个选自N、 O或S的杂原子，卣代烷基，例如面代(d-4)烷基，例如CF3，环烷基，例如(<:3.18)环烷基，芳基，例如(Cw8)芳基，或杂环基，例如任选地包含稠合环的具有3-18个环原子并且具有1-8个选自N、 O或S的杂原子的杂环基，且n是l陽4，例如，其中环烷基、芳基或杂环基是未取代的或取代的，例如被单或多取代，例如被下述基团取代卤素；烷基，例如(C^)烷基；卤代烷基，例如卣代(Cw)烷基；氧代；羟基；烷氧基，例如(d-8)烷氧基；芳氧基，例如(C"2)芳氧基；杂环基氧基；氰基；羧基；酰基，例如(C"3)酰基，例如包括(d-s)烷基羰基、(<:6.12)芳基羰基、杂环基羰基；氨基，例如包括二(d-4)烷基氨基；硝基；S03H或磺酰基氨基；例如，其中杂环基任选地包含稠合环，具有3-18个环原子并且具有1-8个选自N、 O或S的杂原子。在式I的化合物中，优选R是-被(Cw8)芳基或杂环基取代的(d-4)烷基，所述杂环基包括脂肪族和芳香族杂环基，例如芳香族杂环基，优选(C^8)芳基，例如苯基甲基，-卣代(d—4)烷基，例如CF3，-杂环基，例如噻吩基、吡唑基，例如包括二氢吡唑基，或-(Cw8)芳基，例如苯基、萘基，其中杂环基任选地包含稠合环，具有3-18个环原子，例如3-6个、例如5或6个环原子，并且具有1-8个、例如1或2个选自N、 O或S，例如N或S的杂原子，其中芳基或杂环基是未取代的或被单或多取代，例如未取代的芳基或杂环基或被下述基团取代的芳基或杂环基-(CL4)烷氧基，例如甲氧基，-羧基)-(Ci-4)坑基叛基，例如曱氧基叛基,-氨基，例如二(CL4)烷基氨基，-卣代(Cj-4)烷基，例如CF3， 卣素，-氧代，例如在杂环基的情况下；更优选R是-苯基甲基，-CF3，-未取代的或取代的苯基或萘基，例如未取代的苯基或萘基，或被一个或多个、例如一个或两个下述基团取代的苯基或萘基甲氧基、甲基羰基氧基、二曱基氨基、CF3、卤素，例如氯、氟，或芳香族杂环基，例如包含5或6个环原子、例如5个环原子并且包含1-4个、例如1个或2个选自N、 O或S，例如N或S的杂原子的芳香族杂环基，例如瘗吩基或吡唑基，例如包括卣代噻吩基或二氢吡唑酮基，-未取代的或取代的杂环基，例如芳香族杂环基，例如噻吩基、吡唑8基，例如包括未取代的杂环基或被一个或多个、例如一个或两个下述基团取代的杂环基甲氧基、曱基羰基氧基、二甲基氨基、CF3、卣素，例如氯、氟，或氧代，例如囟代噻吩基、二氢吡唑酮基。在式I的化合物中，优选n是l或2。在式I的化合物中，每个单独定义的取代基可以是优选的取代基，例如所定义的取代基是各自独立的。在另一方面，本专利技术提供了式I的化合物，其选自以下化合物4-3-羟基-10，13-二曱基-十六氢-环戊二烯并[a菲-17-基)-戊酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基-酰胺，例如(R)-4-((3R,5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)國3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a菲-17-基)-戊酸[2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基l-酰胺，也称为3a-羟基-5p-胆烷酸[2-(4-曱氧基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基-酰胺；2-(2-4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[al菲-17-基)-戊酰基氨基卜乙酰基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯，例如，2國(2画菲-17-基)-戊酰基氨基-乙酰基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯，也称为301-羟基-5|5-胆烷酸[2-(2-甲氧基羰基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基-酰胺；4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[a菲-17-基)-戊酸[2-(5-工甲基氨基-萘-l-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基1-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S，13R，14S，17R)國3-羟基-10，13-二甲基画十六氢-环戊二烯并[al菲-17-基)-戊酸2-(5-二甲基氨基-萘-l-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基卜酰胺，也称为3a-羟基-5p-胆烷酸[2-(5-二曱基氨基-萘-l-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基-酰胺；4-(3-羟基-10，13-二甲基-十六氢-环戊二烯并[31菲-17-基)-戊酸2-(3，5-二-三氟曱基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基1-酰胺，例如(R)-4-((3R，5R，8R，9S，10S,13R，14S，17R)-3-羟基-10，13-二甲基國十六氢-环戊-(3，5-二-三氟曱基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基-酰胺，也称为3a-羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
４－（３－羟基－１０，１３－二甲基－十六氢－环戊二烯并［ａ］菲－１７－基）－戊酸酰胺，其中酰胺基团的氮被磺酰基氨基羰基－（Ｃ１－４）烷基基团所取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：EP施赖纳，K赫根奥尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]