溶胶－凝胶相可逆性水凝胶模板及其应用制造技术

利用溶胶－凝胶相可逆水凝胶模板制备预定尺寸和形状的离散的微结构。将形成水凝胶的物质的水溶液覆盖到具有预定微特征，诸如柱的微制造的硅片母模板上。水凝胶模板，通常通过降低温度形成，并将形成的水凝胶模板从硅母模板上剥离。用不溶于水的聚合物的溶液或膏剂填充水凝胶模板上预定尺寸和形状的孔，并除去溶剂，以形成固体微结构。通过该方法制造的微结构表现出预定的尺寸和形状，其与水凝胶模板的微孔精确对应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及水凝胶模板及其在制造包含药物活性成分和诊断剂的纳米(nano)/ 微米(micro)结构中的应用。
技术介绍
为了数日到数月范围内的长期药物递送，已经广泛使用处于纳米_或微米_级的 肠胃外施用粒子。纳米/微米粒子易于利用常规针头施用。它们还已经用于多种药物的口 服施用。尽管广泛应用纳米/微米粒子系统，但是临床有效产物的开发非常缓慢，且仅获得 了有限数量的临床产物。如用于本文中时，“纳米”指纳米粒子和方法，其中级别在1纳米 (nm)-l微米(μπι)的范围内。如用于本文中时，“微米”指粒子和方法，其中级别在1微米 (μπι)-ΙΟΟΟ微米(μπι)的范围内。当不需要在纳米和微米尺寸之间作出区分时，术语“微” 一般用于指处于纳米_和微米-尺寸二者范围内的物体。临床上成功制剂的缓慢开发归因于若干原因。例如，微粒子中的药物负荷效率一 般非常慢；典型地对于大部分药物，特别是蛋白质药物，低于10%。即使对于具有较高负荷 效率，例如，10-20%的那些药物，这些药物中的大部分在制备过程中损失。这对于低成本药 物可能是可接受的，但是大部分蛋白质药物非常昂贵且这样的损失对于任何制剂而言是不 愿接受的。关于这样的损失的原因之一是在微粒子在制备过程中通过乳化方法变固化之 前，微粒子中的水溶性药物暴露于大量水，这是用于微粒子制备的最常用方法。另外，目前 的乳化方法很难扩大规模以获得大规模生产并导致不均勻的粒子尺寸分布。近期在纳米技 术，尤其是纳米/微米制造(共同地，微制造)和制造方法中的进展已经提供了制备药物制 剂的新方法。高分辨率微制造技术的发展已经在微电子学和微型仪器工业中引起根本改变。通 过使用微制造方法，诸如照相平版印刷术和电子束(Ε束)平版印刷术，开发了具有微米和 纳米特性的硅和玻璃模板。在最近几年中，发展了若干微制造方法作为能够在不危害特性 完整性的条件下获得高分辨率的E束和照相平版印刷术的备选方案。另外，这些方法在材 料和处理方法中具有比基于硅的微制造技术更大的多功能性。这些新印刷方法包括纳米压 印平版印刷术，步进闪光压印平版印刷术，分子转移平版印 刷术，和软平版印刷术。这些方法使用微制造的硅或玻璃模板，或 具有特殊性质的聚合模板，从而在不同底物上形成图案。纳米压印平版印刷术(NIL)是高分辨率图案形成方法，其中将压印器上的表面图 案通过机械接触和三维材料位移复制到材料中。NIL的主要优势是以高通量和低成本在很 大面积上形成25nm以下结构的图案的能力。步进闪光压印平版印刷术(S-FIL)与NIL的 区别在于是UV辅助的铸模可光致固化的液体的纳米压印技术，而非热辅助的聚合物-涂层片的成型。分子转移平版印刷术(MxL)用于复制作为水溶性模板的表面图案。该模板通过在 硅原始图案上旋转-浇铸聚(乙烯醇)(PVA)溶液来制备。使由此生成的水溶性模板干燥 并然后利用介于其间的粘合层与另一种底物结合，所述粘合层通过光固化、热固化、或两部 分反应方案而固化。该模板通过用水分解来以化学方式去除，从而在粘合层中产生成形的 图案。参见，例如，授予Schaper的美国专利号7，125,639。软平版印刷术是一组利用具有浮雕特性的弹性压印器产生微结构的非照相平版 印刷微制造技术的总称。在软平版印刷技术中，微接触印刷术，微转移成型，和微流体接触印刷术已经生成单独的聚合物结构。软平版印刷术方法使用 疏水性聚合物(例如，聚(二甲基硅氧烷)，或PDMS)模板来压印。这些方法容许利用有机 聚合物，生物聚合物，和无机材料来制备软材料模板。 目前可用的纳米和微米粒子药物递送系统这样通过乳化方法制备。乳化方法导致 高度多分散粒子群，且它们的物理-化学特征，降解动力学，材料特性和药物释放模式仅代 表所述粒子的平均值。由于所述粒子非常不均勻，所以很难检查尺寸对生物反应的影响，这 归因于粒子尺寸的广泛分布。此外，比平均尺寸大得多的粒子的存在使其难于开发临床有 效的递送系统。微制造技术容许单分散粒子的制备。已经结合剥离(lift-off)方法开发 了若干基于软平版印刷术的策略，以制备均一的粒子。这些策略容许制造由包含药物的聚 合物制成的微结构，尽管为了进行容易的大量收集，该过程需要充分改进。已经开发了微接触热印刷术(yCHP)，以利用热塑性聚合物制备薄膜微粒子 。这种方法选择性地将聚合物特性从压印器上的连续膜转移到底物上。通过该 方法，已经制备了热塑性聚合物，诸如聚(乳酸_共-乙醇酸)(PLGA)，聚己酸内酯(PCL)，聚 (甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)，和聚苯乙烯的微粒。 然而，该方法遭遇若干局限性。第一，控制微粒子的厚度非常困难，因为其取决于聚合物溶 液从PDMS压印器到释放载玻片的完全转移。这导致具有不均勻厚度的微粒子的形成。尽管 可以控制微粒子的侧面尺寸，但是微粒子的垂直尺寸(即厚度)不能得到严格的控制。第 二，该方法仅对稀释的聚合物溶液(1-7% )有效，因为其涉及通过浸入聚合物溶液中来填 充模板的微孔。在较高的浓度时，聚合物溶液是高度粘性的且难于填充所述孔，因为聚合物 溶液倾向于在模板表面上形成连续的聚合物膜。第三，由于大部分聚合物仅可溶于有机溶 齐U，所以溶剂可以扩散到PDMS基质中，由此破坏压印器并阻止微粒子由孔中流畅地释放。步进闪光压印平版印刷术(S-FIL)已经用于制造精确尺寸的纳米粒子。S-FIL是 可商业获得的纳米成型方法，其利用石英模板的外形在硅片上将UV可交联的大分子单体 成型为图案。。尽管该方法产生纳米粒子，但是它具 有严重的局限性。第一，它涉及石英模板中大分子单体的原位光聚作用。这可以导致关于 为了临床应用而生产的粒子的纯度担忧。第二，一些光引发剂分子会在可以与人体中存在 的其他生物分子反应的纳米粒子中保持活性，从而潜在地引起严重的副作用。第三，压印粒 子在分离过程中向氧等离子体的暴露导致在纳米粒子表面上形成反应性离子并还能降解 药物分子。已经开发了不润湿模板上的粒子复制(PRINT)，以利用基于含氟聚合物的模板制 备微粒子。已经通过该方法制造了聚(乙二醇二丙烯酸酯)、三丙烯酸酯树脂、聚(乳酸)(PLA)和聚吡咯的200nm以下到微米级别范围内结构的单分散聚合物粒子。PRINT使用化学 抗性含氟聚合物作为成型材料，这消除在成型物体之间形成残留相互连接膜。。PRINT成型已经用于制造聚合物和蛋白质微粒子。PRINT法已经证明了基于含氟聚合物的不润湿模板用于制造用于多种应用 的微粒子的应用。然而，PRINT法的粒子应用受到多步骤PFPE模板制备和费力的粒子捕获 过程的限制。例如，PRINT粒子利用使用手术刀片的物理刮擦或通过使用玻璃载玻片的剪切 力从所述片上收获，二者均不实际且可以损伤粒子，且因此它们可能不适合于大规模生产。 而且，通过使用可原位聚合的氰基丙烯酸酯捕获膜捕获的PRINT粒子可以导致反应单体吸 附到PRINT粒子上，由此引起表面污染。上述方法，S卩4 0^，5呼11^，和冊1附，能够生产均勻尺寸和形状的微米-和纳米粒 子，但是它们对于开发临床有效药物递送粒子的实践应用具有若干局限性。第一，该方法通 常需要模板孔中大分子单体的原位聚合，同样见于S-FIL和raiNT。这引起关于用于人应用 本文档来自技高网...

【技术保护点】
形成具有多个微结构的溶胶－凝胶相可逆水凝胶模板的方法，包括：（ａ）形成具有多个微结构的母模板；（ｂ）任选地，形成聚合物模板作为母模板的负象并将所述聚合物模板与所述母模板分开；（ｃ）用溶胶层包被所述母模板，或任选地，聚合物模板；（ｄ）将所述溶胶转变为凝胶，以形成水凝胶模板；和（ｅ）将所述水凝胶模板与所述母模板，或任选地，聚合物模板分开，由此提供所述具有许多微结构的溶胶－凝胶相可逆水凝胶模板。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：基纳姆帕克，甘纳希亚姆阿查里雅，哈伊森帕克，
申请(专利权)人：阿克纳公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]