钛化合物及亚胺的不对称氰化方法技术

本发明专利技术涉及用于不对称合成反应的钛催化剂，所述钛催化剂通过使水与钛醇盐接触获得的反应混合物与通式（ａ）所表示的旋光配体接触而制备，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ｒ４独立地为氢原子、烷基等，Ａ＊表示含两个或更多个碳原子且具有不对称碳原子或轴向不对称性的基团。本发明专利技术还涉及亚胺的不对称氰化方法，其中所述方法包括使亚胺与氰化剂在所述钛催化剂的存在下反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种钛化合物及使用这种钛化合物根据亚胺的不对称氰化反应制备旋光α-氨基腈的方法。所述旋光α-氨基腈可用作药物和精细化学品合成中的中间体。
技术介绍
合成α _氨基酸的最古老、最有效且经济的方法之一是利用醛或酮与氨(或等同 物)在氰化物源存在下进行三组分Strecker反应。所得氨基腈随后水解产生相应的α -氨 基酸，如图IA中的反应所示。图IB示出了改进的Strecker反应，这是流行且广泛使用的 合成α _氨基酸的替代方法，其中使用胺代替氨并且在预先形成亚胺后进行氢氰化。尽管Strecker反应高效且通用，但该反应的催化不对称方式或亚胺的催化不对 称氢氰化直到20世纪90年代中期才见报道。从那时起，合成旋光α _氨基酸特别是非蛋白 源α-氨基酸的高效不对称方法的开发已经取得相当大的进展。有机金属催化剂和有机催 化剂也都被用在亚胺的不对称氢氰化中，以在适当氰化物源存在下制备相应的手性α -氨 基腈。虽然已报道有好到优异的结果，但许多这些催化剂体系使用价格昂贵的配体和通过 多步合成制得的催化剂以及严苛的条件如低温。因此需要改进的化合物和方法。
技术实现思路
本专利技术提供了用于不对称合成反应的钛催化剂，所述钛催化剂通过使经水与钛醇 盐接触获得的反应混合物与通式(a)所表示的旋光配体接触而制备， 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢原子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、酰 基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，其中各基团可具有取代基，或者R1、! 2、! 3和R4中的两个或更 多个可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；A *表示含两个或更多个碳原子且具有不 对称碳原子或轴向不对称性的基团。在一些实施方案中，所述通式(a)所表示的旋光配体可由通式(b)表示， (b),其中Ra、Rb、Re和Rd各自为氢原子、烷基、芳基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基羰 基，其中各基团可具有取代基，或者R^R1MT和Rd中的两个或更多个可连接在一起形成环， 所述环可具有取代基；Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个为不同的基团；带*的两个碳原子或其 中的至少一个成为不对称中心；表示为(NH)和(OH)的部分不属于A*，分别表示氨基和羟 基，对应于所述通式(a)中与Α*键合的那些基团；R5、R6、R7和R8独立地为氢原子、卤素原 子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、烷氧基、芳氧 基、氨基、氰基、硝基、甲硅烷基或甲硅烷氧基，这些基团可具有取代基，并且各自可连接在 一起形成环。本专利技术还提供了亚胺的不对称氰化方法，所述方法包括使亚胺与氰化剂在本专利技术 的钛催化剂存在下反应。在一些实施方案中，所述亚胺由通式(C)表示， 其中R9和Rltl独立地为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基，其 中各基团可具有取代基，且R9不同于Rki ；R9和Rw可连接在一起形成环，所述环可具有取代 基；R11为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基、膦酸酯、膦酰基、氧化膦、 烷氧基羰基、亚硫酰基或硫氧基(sulfoxy)，其中各基团可具有取代基；R11可与R9或Riq相 连而通过碳链形成环，所述环可具有取代基。亚胺的不对称氰化方法可包括使亚胺与氰化剂在催化剂存在下反应形成旋光 α -氨基腈，其中所述催化剂以相对于亚胺约0. 5-30摩尔％的量存在，并包含钛醇盐预催 化剂(如通过使水与钛醇盐单体接触制得的部分水解的钛醇盐预催化剂)与具有和钛配位 能力的旋光化合物之间的相互作用的产物。在一些实施方案中，所述催化剂的存在量相对 于亚胺为约1-30摩尔％。在一些实施方案中，所述催化剂的存在量相对于亚胺低于10摩 尔％ (如2. 5-5.0摩尔％)。所述方法可在适合特定应用的任何温度和任何反应时间下进 行。在一些实施方案中，所述方法在_78°C到80°C之间的反应温度下进行。在一些实施方 案中，所述方法可包括使亚胺与氰化剂在催化剂存在下于高于0°C的温度和/或短于六小 时或短于两小时的反应时间下反应，收率为至少50%或在某些情况下高至定量产率，其中 获得良好到优异的对映体过量(如至少90%)的旋光α-氨基腈。附图说明图IA示出了经由Strecker反应及随后水解所得氨基腈来合成α -氨基酸。图IB示出了经由改进的Strecker反应及随后水解所得氨基腈来合成α -氨基酸。图2示出了根据本专利技术的一个实施方案，N-苄基亚苄基胺在本专利技术的旋光钛催化 剂和三甲基甲硅烷基腈存在下的不对称氰化。图3示出了根据本专利技术的一个实施方案，旋光α-氨基腈的一锅法合成。图4示出了根据本专利技术的一个实施方案，N-苄基亚苄基胺在本专利技术的旋光钛催化 齐IJ、三甲基甲硅烷基腈和氰化氢存在下的不对称氰化。图5示出了根据本专利技术的一个实施方案，N-苄基亚苄基胺在本专利技术的旋光钛催化 剂以及三甲基甲硅烷基腈和氰化氢的混合物存在下的不对称氰化。图6示出了根据本专利技术的一个实施方案，N-苄基亚苄基胺在本专利技术的旋光钛催化 齐U、三甲基甲硅烷基腈和氰化氢存在下的不对称氰化。图7示出了根据本专利技术的一个实施方案，N-亚苄基-1，1- 二苯基甲胺在本专利技术的 旋光钛催化剂、三甲基甲硅烷基腈和氰化氢存在下的不对称氰化。通过下面结合附图给出的详细描述，本专利技术的其他方面、实施方案和特征将变得 明了。这些附图是示意性的而非按比例绘制。为清楚起见，并非每个组成部分在每幅图中 都标出，也并未示出本专利技术各实施方案中对本领域技术人员理解本专利技术而言不是必要的每 个组成部分。通过引用结合到本文中的所有专利申请和专利均通过引用全文并入。如果存 在冲突，以本说明书(包括定义)为准。详细描述本专利技术涉及一种钛化合物及使用这种钛化合物根据亚胺的不对称氰化反应制备 旋光α-氨基腈的方法。本专利技术的化合物(如催化剂)和方法涉及可用于不对称合成反应包括碳碳键形成 反应的钛催化剂。在一些实施方案中，本专利技术提供了用于不对称Strecker型反应(如亚胺 的不对称氰化以合成旋光α-氨基腈)的催化剂和相关方法。本专利技术提供了基于由易获得 的结构单元得到的价廉且稳定的配体的高效催化剂。可有利地在温和反应条件如室温和/ 或环境条件下使用本专利技术的催化剂和方法来获得高产率(如>99%)和优异的对映选择性 (如> 90%、> 95%、> 98% )。本专利技术涉及以下发现可以使用高效催化剂及其中比以前的方法使用更少量催化 剂和更短反应时间的相关方法来高产率且高光学纯度地制备旋光α-氨基腈。旋光α-氨 基腈是药物、精细化学品等的合成中有用的中间体。在一些实施方案中，旋光α-氨基腈是 α-氨基酸的合成中有用的中间体。在一组特定的实施方案中，本专利技术涉及使用部分水解 的钛醇盐催化剂体系在旋光配体如三齿N-水杨基-β -氨基醇存在下进行的亚胺不对称氰 化以合成旋光α-氨基腈。如本文中所述，本专利技术提供了用于不对称合成反应的钛催化剂。 所述钛催化剂可通过以下步骤制备将水或水源与钛醇盐合并以形成反应混合物，然后可 使所述反应混合物与旋光配体接触。下面的术语适用于本专利技术中提到的任何基团，除非另有说明。术语“烷基”指含1-20个碳原 子的直链、带支链或环状烷基。在本专利技术的一个实 施方案中，烷基可含1-15个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于不对称合成反应的钛催化剂，所述钛催化剂通过使水与钛醇盐接触获得的反应混合物与通式（ａ）所表示的旋光配体接触而制备，　　＊＊＊　（ａ），　　其中　　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地为氢原子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，其中各基团可具有取代基，或者Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中的两个或更多个可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；和　　Ａ↑［＊］表示含两个或更多个碳原子且具有不对称碳原子或轴向不对称性的基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿卜杜勒马吉德塞亚亚德，巴拉穆鲁甘拉马林加姆，克里斯蒂娜查伊，永田卓司，吉永一彦，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，三井化学株式会社，
类型：发明
国别省市：SG[新加坡]