用作DP-2拮抗剂的取代的苯乙酸制造技术

本发明专利技术提供式Ⅰ的取代的苯乙酸化合物、药物组合物、其制备方法和用于治疗和预防对ＤＰ－２受体调节起反应的疾病或病症的方法，这些疾病或病症具体是炎性和免疫相关性的疾病和病症，如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作DP-2拮抗剂的取代的苯乙酸
技术介绍
前列腺素D2(PGD》是之前敏化宿主接触变应原后激活的肥大细胞大量分 泌的主要促炎介导物。PGD2能够引发与炎性疾病有关的大量病理生物学应答， 包括气道收縮、白细胞内流、血管通透性提高、水肿和黏液分泌。PGD2的生 物学作用是由至少3种不同的G-蛋白偶联受体介导的高亲和力受体DP-1(以 前称为DP)和DP-2 (以前称为孤独受体"G-蛋白受体44"， GPR44和"Th2细胞 中表达的化学引诱物受体同源物"，CRTH2(参见Hirai， H.等， / 2001， 193(2):25561; Nagata， K.， i egw/. ifomeoW. 2003， 17(4):334-7)和PGD2以低亲和力结合的血栓烷A2受体TP。DP-2受体是PGD2的病理生理学作用的主要参与者。因此，靶向此受体的 药物可能对疾病，特别是具有变应性组分的炎性疾病如哮喘的宿主有治疗益处 (参见Huang， J.， J脸威o/./画歸/./一"2005， 38(3):158-63)。 DP-2在人 体嗜酸细胞、嗜碱细胞和高度极化的Th2细胞中选择性表达。众所周知，这些 细胞类型是炎性疾病和其它病症的参与者。化学引诱物受体DP-2的激活能在 体外和体内刺激人Th2细胞、嗜酸细胞和嗜碱细胞的趋化作用，并可介导将相 关细胞类型征集到患病部位并加重终端器官损伤。DP2激动剂能够直接激活炎性细胞和DP-2-介导的活化，曾报道由嗜酸细 胞和嗜碱细胞释放介导物(参见Gervais， F.G.等，J」〃ergy C7/"/mm""o/(2004)， 108 (6):982-8; Yoshimura-Uchiyama， C.等，C//"五x/ v4〃ergv 2004， 34(8): 1283-90)。而且，Th2效应物T淋巴细胞将响应DP-2刺激而加工(elaborate)炎 性细胞因子IL4、 IL5和IL-13(参见Xue， L.等， / /廳丽/. 2005， 175(10): 6531-6)。进而，这些细胞因子用作炎症反应的重要调节物，并支持Th2细胞分 化，肥大细胞生长、分化和IgE合成，以及嗜酸细胞的分化、浸润和存活。这表明，PGD2/DP-2通路在与PGD2产生过多或调节异常有关的疾病中用 作正反馈环，并能提高病理应答。因此，干扰此通路的药物可用于治疗各种变应性和炎性疾病和其它疾病。采用雷马曲班②(贝纳斯(Baynas)， BAY u3405)的临床研究支持将PGD2拮 抗剂用于治疗炎性疾病。临床研究证明，雷马曲班 对鼻炎症状以及鼻灌洗液 中炎症标记物的有益作用，提示它有消炎活性。最初将雷马曲班@描述为TP选 择性拮抗剂，相信它对鼻炎的临床作用是TP介导的。然而，近年来发现，雷 马曲班@具有双特异性，能拮抗TP和DP-2受体(参见Sugimoto， H.等， / 尸/zmvnaco/.五x; . 77^. 2003， 305(1): 347-52)。由于参与过敏性鼻炎的关键炎性 细胞上存在DP2以及PGD2和其它DP-2激动剂对这些细胞的刺激作用，合理 地假定雷马曲班@在过敏性鼻炎中的临床益处主要是由其拮抗0 2受体的活性 所致。因此可推知，DP2选择性拮抗剂可用于治疗过敏性鼻炎、其它炎性病症、 PGD2通路失调的其它病症以及确定雷马曲班@有用的其它疾病。Minami等已证明雷马曲班@在实验性变应性结膜炎中对水肿的有效性(参 见Minami， K.等，/mmw"op/z。rm。co/. 2004， 4(12): 15315)。已证明，DP陽2 在变应性疾病中起到重要作用，具体是慢性接触性过敏中发生的IgE-介导的皮 肤反应(参见Mitsumori， S.， Cwr.D仏，2004， 10(28):3533-8); Moroi， R.等，第30届日本实验皮肤病学学会年会(30th A皿u. Meet. Jpn. Soc. Invest. Dermato1.)(2005年4月20日-4月22日，横滨)，摘要48)。已报道许多化合物是PGD2受体调节剂和/或可用于治疗变应性和炎性疾 病。WO 2006021418公开了具有DP2或PGD2拮抗活性的一系列氨磺酰-苯并 咪唑-1_基_乙酸化合物。WO 2006021759公开了具有PGDz和DP-2调节活性的 一系列联苯氧基乙酸(biphenyloxyacetic acid)衍生物，据说可用于治疗呼吸道疾 病。WO 2005019171、 WO 2004106302和WO 2005054232公开了一系列乙酸陽 吲哚、-H引唑和-苯并咪唑化合物，据说可用于治疗呼吸道疾病。WO 2005105727 公开了具有dp-2拮抗活性的苯氧基乙酸化合物。wo 2005018529公开了苯氧 基乙酸化合物，据说可用于治疗哮喘和鼻炎。WO 2005040114和WO 2005040112公开了具有DP-2或PGD2拮抗活性的一系列化合物，据说可用于 治疗变态反应、哮喘和特应性皮炎。WO 2004058164，美国专利公开号 2005038070和WO 2005007094公开了据说可用于治疗变态反应、哮喘、癌症 和炎症的一系列化合物。WO 2004096777公开了一系列嘧啶衍生物，可用于治疗DP-2介导的病症，包括哮喘、结膜炎、皮炎，特应性鼻炎、变应性鼻窦炎。WO 2004078719公开了一系列吲哚化合物，据说可用于治疗哮喘和过敏性鼻 炎。美国专利公开号2004132772公开了用作DP-2拮抗剂的一系列四氢喹啉化 合物，据说可用于治疗变应性哮喘和过敏性鼻炎。WO 2003066046、 WO 2003066047、 WO 2003101961、 WO 2003101981、 WO 2004007451公开了一系 列吲哚-乙酸，据说可用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎和其它病 症。WO2003097598公开了据说具有PGD2受体拮抗性的一系列化合物。美国 专利号4,656,192公开了一系列环庚三烯酚酮化合物，据说是有用的抗肿瘤剂。 EP 1170594公开了鉴定用于治疗孤独受体DP2配体--前列腺素D2介导的病症 的化合物的方法。GB 1356834公开了据说具有消炎、止痛和解热活性的一系 列化合物。 、即便如此，市场上销售的选择性调节非胺能配体化(liganded)G-蛋白偶联 受体的药物相对较少(参见Beaumont K等，Bioorg Med Chem Lett.， 2005， 15 (16):3658陽64)。专利技术概述目前，令人惊讶地发现，某些苯乙酸是强效DP-2受体拮抗剂。在某些实 施方式中，相对于其它PGD2受体，苯乙酸是DP-2受体的选择性拮抗剂。预 计本专利技术苯乙酸化合物在治疗或预防响应DP-2拮抗的医学病症或疾病，或这 类医学病症或疾病有关的症状，例如具有变应性或炎性组分的疾病中特别有 用。下面提供可用本专利技术化合物和组合物治疗或预防的病症或疾病的例子。在本专利技术的几个方面中，本专利技术提供可用于治疗或预防与炎性和/或变应 性过程有关的病症和疾病的化合物、药物组合物和方法。具体说，本专利技术提供 可用于治疗或预防哮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有结构（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的衍生物：　＊＊＊　（Ⅰ）　式中：　Ａ是具有１－４个环杂原子的５－１４元杂环，所述杂原子各自独立地选自氮、氧或硫，所述杂环为单环或多环、任选地被１－３个Ｒ↑［８］取代基取代；　 　Ｌ选自ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＣＯ、ＣＮＲ↑［６］或ＣＳ；　Ｑ↑［１］选自：键、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基－、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］杂亚烷基－、－ＣＯ－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＳＯ↓［ｑ］－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＳＯ↓［ｑ］－、－ＳＯ↓［ｑ］ＮＨ－或－ＣＯＣＨ↓［２］ＨＮＳＯ↓［ｑ］；　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地选自：Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［０－ ６］烷基芳基或Ｃ↓［０－６］烷基杂芳基；其中芳基或杂芳基部分任选地被Ｃ↓［１－６］烷基、ＣＮ、ＯＲ、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］杂烷基、ＮＲ↓［２］、ＮＯ↓［２］、卤素、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ↓［２］Ｒ、ＣＯＮＲ↓［２］、ＳＯ↓［ｑ］Ｒ、ＳＯ↓［ｑ］ＮＲ↓［２］、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↓［２］、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ↓［２］、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ或ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ取代；　Ｒ↑［４］各自独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［０－４］烷基Ｃ↓［３－１０］环烷基、 Ｃ↓［０－４］烷基芳基、Ｃ↓［０－４］烷基杂芳基、Ｃ↓［２－４］烯基芳基、Ｃ↓［２－４］炔基芳基、Ｃ↓［０－４］烷基杂环基、ＣＮ、氨基、ＮＨＣＯＲ↑［１］、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１］、－ＯＣ↓［０－４］烷基芳基、ＯＣ↓［０－４］烷基杂芳基、－ＯＣ↓［０－４］烷基Ｃ↓［３－１０］环烷基、ＯＣ↓［０－４］烷基Ｃ↓［３－１０］杂环基、ＯＣ↓［０－４］烷基ＮＲ↑［８］、硝基、卤素或卤代Ｃ↓［１－６］烷基；或者组合在一起或与Ｒ↑［６］组合形成芳基或含有１－２个杂原子的杂环基环体系，所述杂原子选自氮、氧或硫；其中所述烷基、芳基和杂环基部分各自任选地被１－３个取代基取代，这些取代基各自独立地选自：Ｃ↓［１－６］烷基、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ↑［１］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１］、氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素、卤代Ｃ↓［１－６］烷基或ＳＯ↓［ｑ］Ｒ↑［１］；　Ｒ↑［５］选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［０－４］烷基芳基、Ｃ↓［２－４］烯基芳基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T达德尔，F法鲁，K弗勒，N霍索恩，D黄，A贾金斯，M金，J奥金格，A奥立弗，M里德，F阮，E索尔特，
申请(专利权)人：ICOS股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]