本发明专利技术涉及如下的式（Ｉ）化合物或其可药用盐：其中Ｒ是Ｈ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）或Ｒ５ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）；Ｒ１是其中横虚线表示Ｒ１与式（Ｉ）分子相连所形成的键；Ｒ２和Ｒ３独立地是ＯＨ或Ｈ，前提是Ｒ２和Ｒ３不同时是ＯＨ；Ｒ４是Ｈ、Ｒ５Ｃ（Ｏ）、Ｒ５ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）或Ｒ５ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ），前提是Ｒ和Ｒ４不同时是Ｈ；Ｒ５具有通式ＣＨ３－（ＣＨ２）ｎ－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２）ｍ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）Ｋ－；ｋ是０－７的整数；ｍ是０－２的整数；ｎ是０－１０的整数。本发明专利技术还公开了制备和使用这些化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及氮杂胞苷类似物及其用途。
技术介绍
核苷类似物是作为DNA和RNA构建模块的天然核苷的衍生物，其在临床上可有效 治疗人癌症或病毒性疾病，但是在早些年，这些化合物是作为抗结核药被评价的。这些化合 物已经注册上市有40多年，目前大约有35种产品在日常使用。下表1中所示的天然核苷 由两类氮碱基即嘌呤(以腺嘌呤和鸟嘌呤为例)和嘧啶(以胸腺嘧啶、尿嘧啶和胞嘧啶为 例)以及单糖核糖或脱氧核糖构成。 天然核苷均以下述式A中所示的所谓3-D构型存在。糖环上氮碱基和羟基甲基侧链均位于所述糖环平面的同侧(顺式)。 式 A为了获得具有抗癌或抗病毒活性的核苷衍生物，已经对氮碱基和/或单糖进行了 化学修饰。例如，在氮碱基中添加卤素原子或其它官能团、插入其它氮原子或者在单糖环中 进行立体化学变化将核糖变成阿拉伯糖或者除去羟基变成脱氧核糖可得到具有潜在治疗 益处的产品。在许多产品中，所述单糖环被保留下来，而在另一些产品中，所述糖环被变成 链。核苷类似物是小分子，易于具有极好的水溶性。由于AIDS世界范围内流行而导致的对核苷类似物领域进行的广泛研究和开发的 努力促进了对作用机制的基本认识和了解，由于化学修饰等引起活性性能的改变也与癌症 治疗领域相关。就现今疑难疾病的治疗而言，包括核苷类似物在内的许多药物的普遍缺点是活性 低、特异性差。一些这些问题可能与药物物质本身的固有活性有关，一些可能与某些耐药机 制(患者固有的或在治疗过程中获得的，例如在癌症治疗中的多药耐药(MDR))有关。一些 问题可能与某些差的转运或细胞吸收和活化机制有关。一些问题可能与药物的快速失活和 /或排泄有关。核苷类似物的效力在很大程度上取决于其模拟天然核苷的能力，从而与病毒和/ 或细胞酶相互作用并且干扰或抑制核酸代谢的关键过程。为了发挥其抗病毒或抗癌活性， 必须通过病毒和/或细胞激酶作用将核苷类似物经由其单磷酸酯和二磷酸酯形式转变为 其相应的三磷酸酯形式。一般来说，所述三磷酸酯形式是活性剂，但对于某些产品例如吉西 他滨而言，甚至二磷酸酯形式就可发挥显著的临床效果。在经肠或经胃肠外施用后，为了到达患病、癌变或病毒感染的细胞或组织，核苷类 似物应当具有有利的药代动力学特征。除了所施用药物被快速排泄以外，许多核苷类似物 可在血流和组织中失活。例如，胞嘧啶衍生物即使在单磷酸水平上也可通过一类称为脱氨 酶的酶的作用而快速脱氨基变成无活性的尿嘧啶类似物。许多核苷类似物的细胞吸收和由 此良好的疗效强烈取决于膜结合核苷转运蛋白(称为富集和平衡型核苷转运蛋白)。因此， 已经在寻找不依赖于这些特异性吸收机制的化合物。但是，另一个活性限制因素(尤其在 抗癌领域内)是细胞修复机制。当抗癌核苷类似物单磷酸酯被掺入到细胞DNA内时，其应 当不被癌细胞DNA除去，这是由于与p53蛋白有关的核酸外切酶活性造成的。然而，为了限 制药物的副作用，除去健康细胞DNA中的核苷类似物是有利的。过去数年中，已经开发出了许多核苷类似物，其在很大程度上克服了一些或许多 活性限制特征。例如，阿昔洛韦(ACV)可作为具有高特异性的化合物的例子给出。ACV单 磷酸酯仅可通过病毒激酶形成，这意味着ACV在未感染细胞内不能被活化。尽管如此，但是 ACV并不是特别有活性的产品。为了避开核苷类似物活化中常见的限速步骤即在细胞内形成核苷类似物单磷酸酯，已经开发出了几种膦酸酯，例如西多福韦或者甚至单磷酸酯产品。 为了促进口服吸收或保证在机体内有利的药物处置，已制备了独特的前药，例如阿德福韦 酉旨(Hepsera)。除了对核苷类似物进行结构改变以促进提高临床应用以外，还进行了进一步修 饰以提高活性。存在几个通过添加脂质部分得到的修饰核苷类似物的实例(美国专利 Nos. 6，153，594,6, 548，486,6, 316，425 和 6，384，019 ；欧洲专利申请 Nos. EP-A-56265 和 EP-A-393920以及W099/26958)。这可通过例如通过酯键、酰胺键、碳酸酯键或氨基甲酸酯 键连接脂肪酸来实现。可制备更复杂的产品，例如核苷类似物的磷脂衍生物。参见Eur J Pharm Sci lib Suppl 2 15-27 (2000)；欧洲专利No. 545966 ；加拿大专利No. 2468099 以及 美国专利Nos. 6，372，725和6，670，341。这些类似物被描述为具有抗病毒活性，尤其适用于 治疗和预防由DNA、RNA或逆转录病毒引起的感染。它们还适用于治疗恶性肿瘤。核苷类似 物的脂质衍生物可用于几种用途。它们可被看作是前药，这些前药不是脱氨酶的底物，从而 保护核苷类似物在血流中的转运过程中免于失活。所述脂质衍生物还可更有效地转运透过 细胞膜，从而提高核苷类似物的细胞内浓度。脂质衍生物还可更适于用在皮肤制剂、口服产 品(参见美国专利No. 6，576，636和W0 01/18013)或特定剂型(例如设计用于靶向肿瘤的 脂质体)(参见美国专利No. 5，223，263)中。已经证明，就具有保守3-D构型的单糖环的核苷类似物或具有非环状侧链的核 苷类似物而言，可通过形成单不饱和《-9C18和C20脂肪酸的脂质衍生物而最有效地提高夕舌个生。AntimicrobialAgents and Chemotherapy, Vol. ,53-61(1999)； Cancer Research 59 =2944-2949(1999) ；Gene Therapy, 5 419-426(1998) ；Antiviral Research, 45 157-167 (2000)以及 Biochemical Pharmacology，67 :503_511 (2004)。优选 的单不饱和衍生物不仅比多不饱和衍生物活性更好，而且更容易结晶并且对脂质链氧化的 化学稳定性更高。因此，从化学品和药物制备的观点来看，它们是更有利的化合物。还证明， 单不饱和《-9C18和C20脂肪酸适于提高大量非核苷生物活性化合物的治疗活性(参见欧 洲专利 No. 0977725)。核苷类似物的一个相对新的亚类是所谓的氮杂胞苷(aza-C)衍生物。在此类化合 物中，嘧啶碱基中5位上的CH基团与氮原子交换，如下文式B所示。 被DNA异常甲基化导致沉默的肿瘤抑制基因是这些新化疗剂再活化的潜在靶标。 DNA甲基化的强效抑制剂和抗白血病药即氮杂胞苷和5-氮杂-2’-脱氧胞苷衍生物(5-氮 杂-C，5-氮杂-CdR，地西他滨)可使沉默的肿瘤抑制基因再活化。在高浓度下，化合物是细 胞毒性的，但是在浓度较低时，低甲基化导致细胞系分化。所述化合物需要通过脱氧胞苷激 酶进行代谢活化，产生对DNA甲基转移酶的抑制。这些衍生物治疗潜力的一个障碍是它们 在体内被胞苷脱氨酶(CD)快速失活。在水溶液中的不稳定性以及其副作用谱限制了其临床活性。本专利技术涉及克服现有技术中这些和其它缺点。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及式(I)化合物或其可药用盐 其中R 是 H、R5C (0)、R5CH20C (0)或 R5CH2NHC (0)，是 其中横虚线表示礼与式(I)分子相连所形成的键，&和民独立地是0H或H，前提 是R2和R3不同时是0H，R4本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：＊＊＊（Ⅰ），其中Ｒ是Ｈ、Ｒ↓［５］Ｃ（Ｏ）、Ｒ↓［５］ＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）或Ｒ↓［５］ＣＨ↓［２］ＮＨＣ（Ｏ），Ｒ↓［１］是＊＊＊或＊＊＊，其中横虚线表示Ｒ↓［１］与式（Ⅰ）分子相连所形成的键；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是ＯＨ或Ｈ，前提是Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］不同时是ＯＨ；Ｒ↓［４］是Ｈ、Ｒ↓［５］Ｃ（Ｏ）、Ｒ↓［５］ＣＨ↓［２］ＯＣ（Ｏ）或Ｒ↓［５］ＣＨ↓［２］ＮＨＣ（Ｏ），前提是Ｒ和Ｒ↓［４］不同时是Ｈ；以及Ｒ↓［５］具有通式ＣＨ↓［３］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－；ｋ是０－７的整数；ｍ是０－２的整数；以及ｎ是０－１０的整数。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘易斯西尔弗曼，詹姆斯霍兰，马里特利兰桑德沃尔德，芬恩米伦，奥勒亨利克埃里克森，
申请(专利权)人：西乃山医学院，克拉维斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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