本申请描述了具有式（Ｉ）的ＭＩＰ－１调节剂或者其立体异构体或者可药用盐，其中ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ和Ｒ５ｂ如说明书中所述。此外，本申请还披露了使用所述调节剂来治疗和预防炎性疾病诸如哮喘和变应性疾病以及自身免疫性病理诸如类风湿性关节炎和移植排斥的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及趋化因子受体活性的调节剂，含有所述调节剂的药物组合物，及使用所述调节剂作为药物来治疗与预防炎性疾病(inflammatorydisease)、变应性疾病(allergic disease)及自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特别是类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)与移植排斥(transplant rejection)的方法。
技术介绍
趋化因子是分子量为6-15kDa的趋化性细胞因子，很多种细胞释放所述趋化因子以在其它细胞类型中吸引及活化单细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞与B淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞及嗜中性细胞(请参见Luster，NewEng.J.Med.1998，338，436-445与Rollins，Blood 1997，90，909-928)。有两种主要类别的趋化因子即CXC与CC，这取决于氨基酸序列中的最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔(CXC)还是相邻(CC)。CXC趋化因子，诸如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性细胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性细胞与T淋巴细胞具有趋化性，而CC趋化因子，诸如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性细胞活化趋化因子(eotaxin)(嗜酸性细胞活化趋化因子-1与嗜酸性细胞活化趋化因子-2)，在其它细胞类型中对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性细胞、树突细胞及嗜碱性细胞具有趋化性。也有一些趋化因子(趋淋巴素(lymphotacin)-1、趋淋巴素-2(两者均为C趋化因子)及CXXXC趋化因子(fractalkine)(CX3C趋化因子))，其并未落入任一种主要趋化因子亚家族中。 所述趋化因子与归属于与G蛋白偶联的具有七个跨膜功能域的蛋白质家族的特异性细胞表面受体相结合(请参见Horuk，Trends Pharm.Sci.1994，15，159-165)，其被称为″趋化因子受体″。当结合其相关配体时，趋化因子受体通过所结合的三聚G蛋白来转导胞内信号，这除其它响应外还导致胞内钙浓度快速增加，细胞形状发生变化，增加细胞粘连分子表达，引起去颗粒(degranulation)，及促进细胞迁移。有至少十种人趋化因子受体与CC趋化因子结合或者响应于CC趋化因子，其具有下列特征型式(请参见Zlotnik et al.，Immunity 2000，12，121)CCR-1(或者″CKR-1″或者″CC-CKR-1″)(Ben-Barruch et al.，Cell 1993，72，415-425与Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-2A与CCR-2B(或者″CKR-2A″/″CKR-2B″或者″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2B″)(Charo et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91，2752-2756与Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-3(或者″CKR-3″或者″CC-CKR-3″)(Combadiere et al.，J.Biol.Chem.1995，270，16491-16494与Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-4(或者″CKR-4″或者″CC-CKR-4″)(Power et al.，J.Biol.Chem.1995，270，19495-19500与Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-5(或者″CKR-5″或者″CC-CKR-5″)(Sanson et al.，Biochemistry 1996，35，3362-3367)；CCR-6(或者″CKR-6″或者″CC-CKR-6″)(Baba et al.，J.Biol.Chem.1997，272，14893-14898)；CCR-7(或者″CKR-7″或者″CC-CKR-7″)(Yoshie et al.，J.Leukoc.Biol.1997，62，634-644)；CCR-8(或者″CKR-8″或者″CC-CKR-8″)(Napolitano et al.，J.Immunol.，1996，157，2759-2763)；CCR-10(或者″CKR-10″或者″CC-CKR-10″)(Bonini et al.，DNA and Cell Biol.1997，16，1249-1256)；及CCR-11(Schweickart et al.，J.Biol.Chem.2000，275，9550)。 除哺乳动物趋化因子受体外，已证实哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒在受感染的细胞中表达蛋白质，其具有趋化因子受体的结合性质(请参见Wells et al，Curr.Opin.Biotech.1997，8，741-748)。人CC趋化因子，诸如RANTES与MCP-3，可导致钙经由病毒所编码的这些受体而发生快速移动。就感染而言，可通过破坏正常免疫系统对感染的监督及响应来允许受体表达。此外，就微生物(例如人类免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳动物细胞而言，人趋化因子受体，诸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作为共受体。 趋化因子及其相关受体是炎性、感染性及免疫调节性病症与疾病的重要介质，这些病症与疾病包括哮喘与变应性疾病以及自身免疫性病理诸如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化(请参见Carter，P.H.，Current Opinion inChemical Bioogy 2002，6，510；Trivedi et al.，Ann.Reports Med.Chem.2000，35，191；Saunders et al，Drug Disc.Today 1999，4，80；Premack et al，NatureMedicine 1996，2，1174)。例如，趋化因子巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1α)及其受体CC趋化因子受体1(CCR-1)就吸引淋巴细胞至发炎位置及随后活化这些细胞而言发挥重要作用。当趋化因子MIP-1α与CCR-1结合时，其诱导胞内钙浓度快速增加，增加细胞粘连分子表达，引起细胞去颗粒，及促进淋巴细胞迁移。 此外，已经以实验方式展示了MIP-1α在人类中的趋化性质。人类受试对象，当以皮内方式注射MIP-1α时，出现淋巴细胞向注射位置快速且显著地流入(Brummet，M.E.J.Immun.2000，164，3392-3401)。 已通过用基因修饰小鼠进行的实验展示了MIP-1α/CCR-1相互作用的重要性。MIP-1α-/-小鼠具有正常数目的淋巴细胞，但在免疫激发后不能够动员单核细胞至病毒发炎位置(Cook，D.，et al.，Science.1995，269，1583-1585)。最近，已证实MIP-1α-/-小鼠对胶原抗体诱发的关节炎具有抵抗性(Chintalacharuvu，S.R.Immun.Lett.2005，202-204)。本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或者其立体异构体或者可药用盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｑ为ＣＨ或者Ｎ；Ｚ为Ｏ或者Ｓ；＊＊＊Ｗ为＊＊＊或者＊＊＊；Ｘ为Ｃ（Ｒ↓［８］）；Ｙ为ＣＨ（Ｒ↓［１ａ］），ＣＨ↓［２］，Ｏ，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）↓［２］，Ｎ（Ｒ↓［８］），Ｃ（＝Ｏ）或者＊＊＊；Ｚ↓［１］为ＣＨ（Ｒ↓［７］），ＣＨ↓［２］，Ｏ，Ｓ，Ｎ（Ｒ↓［８］），Ｓ（Ｏ）或者Ｓ（Ｏ）↓［２］；Ｔ为化学键＊＊＊或者＊＊＊；Ｒ↓［１］为烷基，环烷基，芳基，杂环基或者杂芳基，所有这些基团可任选被０－５个Ｒ↓［１ａ］取代－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｒ］Ｒ↓［１０］，－ＯＨ，－ＳＨ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［１４］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［６］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［１４］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［６］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［１４］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［１４］Ｒ↓［１４］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［１４］Ｓ（Ｏ）↓［２］（ＣＦ↓［２］）↓［ｒ］ＣＦ↓［３］，－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｒ］Ｒ↓［１０］或者芳基烷基；Ｒ↓［１ｂ］在每次出现时独立选自烷基，卤代烷基，芳基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，卤素，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｒ］Ｒ↓［１０］，－Ｏ（ＣＦ↓［２］）↓［ｒ］ＣＦ↓［３］，－Ｏ（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｒ］Ｒ↓［１０］，－ＯＨ，－ＳＨ，－Ｓ（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｒ］Ｒ↓［１０］，－Ｓ（Ｏ）↓［３］Ｈ，－Ｐ（Ｏ）↓［３］Ｈ↓［２］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［９］Ｒ↓［９］，－ＮＲ↓［９］Ｒ↓［９］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［９］，－ＮＲ↓［９］Ｓ（Ｏ）↓［２］（ＣＦ↓［２］）↓［ｒ］ＣＦ↓［３］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［９］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［６］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［９］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［６］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［９］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［９］Ｒ↓［９］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［９］Ｓ（Ｏ）↓［２］（ＣＦ↓［２］）↓［ｒ］ＣＦ↓［３］，－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｒ］Ｒ↓［１０］，－ＮＲ↓［９］Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，－ＮＲ↓［９］Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｒ］Ｒ↓［１０］，－ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫B桑特拉，约翰海恩斯，丹尼尔S加德纳，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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