抗DLL4抗体及其使用方法技术

本发明专利技术提供了抗ＤＬＬ４抗体、包含这些抗体的组合物、及使用这些抗体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗DLL4抗体及其^f吏用方法 专利
本专利技术一般地涉及分子生物学领域。更具体地，本专利技术关注抗DLL4抗体及其用途。
技术介绍
维管联结(vascular supply)的发育是许多生理性和病理性过程的基本要 求。活跃生长中的组织诸如胚胎和肿瘤要求充足的血液供应。它们通过生成 促血管发生因子来满足这一需要，所述促血管发生因子经由称为血管发生 (angiogenesis)的过程促进新血管形成。血管的管形成是复杂^f旦有序的生物学 事件，牵涉所有或许多以下步骤a)自已有的内皮细胞(EC)增殖出EC或自 祖细胞分化出EC; b)EC迁移并接合以形成索样结构；c)血管索然后发生管 发生(tubulogenesis)以形成具有中央内腔的血管；d)已有的索或血管伸出芽 以形成次生血管；e)初级血管丛发生进一步重塑(remodeling)和整形 (reshaping);及内皮周细胞(peri-endothelial cell)被募集来包围内皮管，为 血管提供维持和调控功能，此类细胞包括用于小毛细血管的周细胞、用于更 大血管的平滑肌细胞、和心脏中的心肌细胞。Hanahan， 5We"ce 277:48-50 (1997); Hogan和Kolodziej, Ato. i ev. GW ". 3:513-23 (2002); Lubarsky和 Krasnow, CW/ 112:19-28 (2003)。现在完全确立了血管发生牵涉多种病症的发病机理。这些包括实体瘤和 转移、动脉粥样硬化、晶状体后纤维组织增生、血管瘤、慢性炎症、眼内新 血管疾病诸如增殖性视网膜病例如糖尿病性视网膜病、年龄相关黄斑变性 (AMD)、新生血管性青光眼、移植角膜组织和其它组织的免疫排斥、类风湿 性关节炎、和银屑病。Folkman等， /所o/. CTzew. 267:10931-34 (1992); Klagsbrun等，Wev. i^jw'o/. 53:217-39 (1991);及Garner A., "Vascular diseases",于Pathobiology of Ocular Disease. A Dynamic Approach, Garner A和 Klintworth GK编，第2版，Marcel Dekker， NY， 1994, pp 1625-1710。在胂瘤生长的情况中，血管发生对于自增生至瘤形成的转换，及为肿瘤的生长和转移提供营养似乎是至关重要的。Folkman等，Atowre 339:58 (1989)。 新血管形成(neovascularization)让肺瘤细胞获得了与正常纟田月包相比的生长优 势和增殖自治。肿瘤通常开始于单个异常细胞，由于与可利用毛细管床的距 离，该细胞只能增殖至几立方毫米的尺寸，而且它能在较长的一段时间里保 持"休目民，，状态而不进一步生长和传播。有些肿瘤细胞然后转向血管发生表 型以激活内皮细胞，所述内皮细胞增殖并成熟成新的毛细血管。这些新形成 的血管不仅让原发性肿瘤继续生长，而且让转移性肺瘤细胞传播并再建群 (recolonization)。因而，在胂瘤切片中的微血管密度与乳腺癌及数种其它胂 瘤的患者存活之间观察到了相关性。Weidner等，W. / Met/. 324:1-6(1991) ; Horak等,340:1120-24 (1992); Macchiarini等,￡a"c" 340:145-46(1992) 。尚未完全了解控制血管发生转换的精确机制，但是认为肿瘤块的新 血管形成源自众多血管发生刺激物与抑制物的净平衡(Folkman， Ato. 7kfed 1(1):27-31 (1995))。血管发育过程受到严密调节。迄今为止，多种分子，多为由周围细胞生 成的分泌性因子，已显示出调节EC分化、增殖、迁移和接合成索样结构。例 如，血管内皮生长因子(VEGF)已鉴定为牵涉刺激血管发生和诱导血管通透性 的关键因子。Ferrara等，五"^ ck i ev. 18:4-25 (1997)。甚至单个VEGF等位基因 的遗失导致胚胎致死的发现指向此因子在血管系统的发育和分化中所发挥 的不可代替的作用。此外，VEGF已显示为与肿瘤和眼内病症有关的新血管 形成的关键介导物。Ferrara等，五mfocK 见上文。VEGFmRNA在多数所 检查的人肿瘤中过表达。Berkman等， / C//". /weW. 91:153-59 (1993); Brown 等，i/薩"尸"Ao/. 26:86-91 (1995); Brown等,C騰er to. 53:4727-35 (1993); Mattern等，5"Y. / Owcer 73:931-34 (1996); Dvorak等，爿w. /. PaAo/. 146:1029-39(1995)。同样，眼部液体中VEGF的浓度水平与糖尿病性和其它缺血相关视网膜 病患者中的活跃的血管增殖的存在高度相关。Aiello等，W / 331:1480-87(1994)。此外，研究证明了 VEGF在AMD患者脉络膜新血管膜中 的定位。Lopez等，/"veW. (9/ /^a/mo/. 1>^. 5W, 37:855-68 (1996)。抗VEGF中和性抗体在棵鼠中遏制多种人肿瘤细胞系的生长(Kim等， Ato,e 362:841-44 (1993); Warren等， / C7z.". /"ve" 95:1789-97 (1995); Borgstr6m等，Ca"cer 56:4032-39 (19%); Melnyk等，Ca"cer W仏756:921-24 (1996)),而且在缺血性视网膜病症模型中还抑制眼内血管发生 (Adamis等，y^c/2. (9p/zAa/mo/. 114:66-71 (1996))。因此，抗VEGF单克隆抗体 或其它VEGF作用抑制剂是有希望用于治疗肿瘤和多种眼内新血管病症的候 选物。此类抗体记载于例如1998年1月14日公布的EP817,648和1998年10月15 日公布的W098/45331和W098/45332 。 一种抗VEGF抗体，贝伐单抗 (bevacizumab),已获FDA批准与化疗方案联合用于治疗特定癌症，而且抗 VEGF抗体片段，ranibizumab,已获FDA批准用于治疗年龄相关(湿性)黄 斑变性。这两种药物正在进行中的临床试验中接受调查。显然仍然需要具有对于开发成治疗剂而言最佳的临床属性的药剂。本文 所述专利技术满足了这种需求并提供了其它好处。完整收录本文中所引用的所有参考文献(包括专利申请和出版物)作为 参考。专利技术概述本专利技术部分基于多种DLL4结合剂(诸如免疫偶联物、抗体、及其片段) 的鉴定。DLL4表现为重要且有利的治疗性靶物，而且本专利技术提供了基于结 合DLL4的组合物和方法。本专利技术的DLL4结合剂(如本文中所述)提供了重 要的治疗剂和诊断剂，用于靶向与DLL4-Notch受体途径的表达和/或活性有 关的病理学疾患。因而，本专利技术提供了涉及DLL4结合的方法、组合物、试 剂盒和制品。本专利技术提供了结合(诸如特异性结合)DLL4的抗体。 一方面，本专利技术提供了分离的抗DLL4抗体，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的抗ＤＬＬ４抗体，其包含：　（ａ）至少一种、两种、三种、四种或五种高变区（ＨＶＲ）序列，其选自下组：　（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１，其包含序列Ａ１－Ａ１１，其中Ａ１－Ａ１１是ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１０）　 　（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２，其包含序列Ｂ１－Ｂ７，其中Ｂ１－Ｂ７是ＳＡＳＦＬＹＳ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１１）　（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３，其包含序列Ｃ１－Ｃ９，其中Ｃ１－Ｃ９是ＱＱＳＹＴＧＴＶＴ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１８）　（ｉｖ） ＨＶＲ－Ｈ１，其包含序列Ｄ１－Ｄ１０，其中Ｄ１－Ｄ１０是ＧＦＴＦＴＤＮＷＩＳ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１）；　（ｖ）ＨＶＲ－Ｈ２，其包含序列Ｅ１－Ｅ１８，其中Ｅ１－Ｅ１８是ＧＹＩＳＰＮＳＧＦＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：８）和　 　（ｖｉ）ＨＶＲ－Ｈ３，其包含序列Ｆ１－Ｆ１５，其中Ｆ１－Ｆ１５是ＶＹＹＣＡＲＤＮＦＧＧＹＦＤＹ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：９）；和　（ｂ）至少一种变体ＨＶＲ，其中该变体ＨＶＲ序列包含ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１－１８中所述序列的至少一个残基 的修饰。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：严民宏，吴雁，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]