碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐及其制备方法技术

本发明专利技术提供碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐的制备方法，及由该方法得到的碳青霉烯类抗生素的合成中间体的新型酸加成盐。本发明专利技术还提供采用酸加成盐制备碳青霉烯类抗生素的方法。本发明专利技术的方法能够以高产率和高纯度来制备碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐，而无需进行柱色谱。因此，本发明专利技术的方法可以应用于工业规模的大生产。而且，由于酸加成盐为固体形式，它们很容易处理并储存在生产基地。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及。本专利技术还涉及采用酸加成盐制备碳青霉烯类抗生素的方法。
技术介绍
随着世界范围内感染性疾病的增多，用于治疗感染性疾病的抗生素的使用正 在显著增加。自20世纪80年代多种抗生素在临床应用以来，耐青霉素肺炎链球菌 (penicillin-resistant Streptococcuspneumoniae, PRSP)、而 甲氧西林金黄色葡萄球菌 (methici 11 in—resistantStaphylococcus aureus,MRSA)禾口其他抗生素耐药性细菌弓I发了 诸多全球性问题。自从20世纪90年代出现了耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant EnterococcLVRE)，抗生素耐药性细菌已经开始威胁人类的健康。因此，需要开发能够有效 抑制由于误用和滥用抗生素导致的抗生素耐药性细菌的新型抗生素。1976年，由美国默克公司(Merck Co.，U. S. A)从卡特利链霉菌(Streptomyces Cattleya)中分离的硫霉素(Thienamycin)是第一个碳青霉烯类抗生素，属于第4代抗生 素。由于抗菌活性很强且抗菌谱广，碳青霉烯类抗生素能有效抑制内酰胺酶菌株。在 发现硫霉素后，已经开始对硫霉素的衍生物一碳青霉烯类抗生素的合成进行研究。结果， 已经研发了几种衍生物诸如亚胺培南和美罗培南，并在商业上有售。l-β-甲基碳青霉烯类抗生素对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都具有广谱的抗菌 活性(美国专利 Nos. 4，962，103，4，933，333，4，943，569 和 5，122，604)。近来，据报道，作为 碳青霉烯类抗生素的2-芳基碳青霉烯类化合物(L-695256和L-742728)对MRSA和耐万古 霉素金黄色葡萄球菌(vancomycin-resistant Staphylococcus aureus, VRSA)显不出良好 的活性(Hugh rosen 等，Sciences，703 (1999))。W099/62906 公开了 2-苯并噻唑乙烯基碳 青霉烯对MRSA具有良好的活性。由于较低的肠吸收和较低的贮存稳定性，碳青霉烯类抗生素通过注射进行临床给 药。已经研发了具有较高肠吸收的口服碳青霉烯类抗生素L-084(Meiji Corporation，日 本)，其临床试验目前正在进行(美国专利No. 5，534，510)。同时，本专利技术人已经研发了对MRSA和耐喹诺酮金黄色葡萄球菌 (quinolone-resistant Staphylococcus aureus, QRSA)具有很强活性的碳青霄炼类抗生 素(韩国专利No. 10-0599876)。由本专利技术人研发的碳青霉烯类抗生素可通过下面的反应方 程式1来制备<反应方程式1> 在反应方程式1中，R1和R2分别独立的为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、胺基、 三氟甲基或卤素；R3是氢或C1-C3烷基；R4是氢或羟基保护基；R5是羰基保护基；M是氢或反 离子(counter ion)形成的药用盐。如反应方程式1所示，中间体--即式3化合物，是通过式1与式2的化合物之间 的反应制备的。然而，由于在终末期必须进行柱色谱以纯化得到式3化合物，因此该方法不 适用于工业规模的大生产。而且，通过柱色谱得到的产物一即式3化合物一的产率仅为 40%。此外，由于得到的式3化合物是液体形式，因此较难处理。〈反应方程式2> 在反应方程式2中，R1至R3与上述反应方程式1中定义的相同，TMS代表三甲基 硅烷基，Ac代表乙酰基。如反应方程式2所示，另一个中间体一即式2化合物一通过多步方法制备。也就 是，因为式9化合物是通过式7和式8的化合物制备的，而式8是由式6化合物经甲硅烷基 化得到的，所以多步方法是必须的。另外，由于在后处理期中必须采用柱色谱进行纯化以从 式9化合物得到式10化合物，因此产物的产率较低，且该方法不适用于工业规模的大生产。此外，由于得到的式2化合物是液体形式，因此较难处理。
技术实现思路
技术问题本专利技术人对以高产率制备碳青霉烯类抗生素的合成中间体的方法进行了研究，不包括不具备工业实用性的方法，诸如柱色谱。结果，本专利技术人发现通过简单地调节pH值和在有机溶剂中使式3化合物结晶形成 其酸加成盐，能够以高产率和高纯度制备式3化合物的酸加成盐，而无需进行柱色谱。此 外，由于式3化合物的酸加成盐以固体的形式得到，因此较容易处理。另外，由于通过式6化合物与碱反应即可形成吖丁啶环(azetidine ring)，而无 需进行甲硅烷基化，因此发现可以简化制备方法。还发现在式10化合物的后处理期，通过 将PH值调节到酸性pH，中和生成物，然后在有机溶剂中结晶，能够以高产率和高纯度制备 式10化合物，而无需进行柱色谱。此外，由于式3化合物的酸加成盐以固体的形式得到，因 此较容易处理。因此，本专利技术提供了制备碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐的方法，尤 其是制备式2化合物或式3化合物的酸加成盐的方法。本专利技术还提供了式2化合物或式3化合物的酸加成盐。本专利技术还提供了采用式3化合物的酸加成盐制备式4化合物或其药用盐的方法。本专利技术还提供了以简化的方式从式6化合物制备式9化合物的方法。技术方案本专利技术的一个方面是提供式3化合物的酸加成盐的制备方法，该方法包括(a)将 式1化合物与式2化合物进行反应；(b)向步骤(a)制备的反应混合物中加入水与有机溶剂 的混合溶液，酸化所得混合物至PH范围在1-5之间，然后分离有机层；(c)通过向步骤(b) 得到的有机层或其浓缩液中加入有机溶剂来进行结晶<式1> 其中，R1和R2分别独立的为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、胺基或三氟 甲基；R3是氢或C1-C3烷基；R4是氢或羟基保护基；R5是羰基保护基。本专利技术的另一方面是提供式3化合物的酸加成盐<式3> 其中，礼、R2、R3、R4和R5与上述定义的相同。本专利技术的另一方面是提供式4化合物或其药用盐的制备方法，该方法包括去保护 式3化合物的酸加成盐〈式3> 其中，礼、R2、R3、R4和R5与上述定义的相同，且M是氢或反离子形成的药用盐。本专利技术的另一方面是提供式2化合物的酸加成盐的制备方法，该方法包括(A) (i)在三苯基膦和二异丙基氮杂二羧酸酯的存在下，将硫代乙酸与式9化合物反应或(ii) 将式9化合物、甲基磺酰氯和碱金属硫代乙酸盐进行反应；(B)向步骤(A)制备的反应混合 物或其浓缩液中加入水与有机溶剂的混合溶液，酸化所得混合物至PH范围在1-5之间，然 后分离水层；(C)中和步骤(B)得到的水层，然后用有机溶剂萃取以分离式10化合物；(D) 将步骤(C)得到的式10化合物与无机碱的C1-C4醇溶液进行反应，以使式10化合物去乙酰 化，然后通过加入酸WC1-C4醇溶液以形成酸加成盐；及(E)分离步骤(D)形成的酸加成盐 其中，R1和R2分别独立的为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、胺基或三氟 甲基；R3是氢或C1-C3烷基。本专利技术的另一方面是提供式6化合物的制备方法，该方法包括将式5化合物与表氯醇在水中反应 其中，R1、R2和R3与上述定义的相同。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式３化合物的酸加成盐的制备方法，该方法包括：　　（ａ）将式１化合物与式２化合物进行反应；　　（ｂ）向步骤（ａ）制备的反应混合物中加入水与有机溶剂的混合溶液，酸化所得混合物至ｐＨ范围在１－５之间，然后分离有机层；以及　　（ｃ）通过向步骤（ｂ）得到的所述有机层或其浓缩液中加入有机溶剂来进行结晶：　　＜式１＞　＊＊＊　　＜式２＞　＊＊＊　　＜式３＞　＊＊＊　　其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别独立的为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、卤素、羟基、胺基或三氟甲基；Ｒ↓［３］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ｒ↓［４］是氢或羟基保护基；及Ｒ↓［５］是羰基保护基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金昌燮，李东宇，李在祐，郑美兰，郑永澈，金时敏，崔茔鲁，徐东槿，李周姬，安弼祥，
申请(专利权)人：国际药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]