用于治疗丙型肝炎感染的大环吲哚衍生物制造技术

提供一类可用作病毒蛋白酶抑制剂，特别是丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）ＮＳ３蛋白酶抑制剂的式（Ｉ）的大环化合物，其中Ｒ７、Ｒ９、Ｂ、Ｆ、Ｍ、Ｑ、Ｗ、Ｙ和Ｚ如本文所定义。还提供了这类大环化合物的合成方法和用于治疗或预防ＨＣＶ感染的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗丙型肝炎感染的大环吲哚衍生物 本专利技术涉及大环吲哚化合物，涉及含有它们的药物组合物，涉及它们在丙型肝炎 感染的预防和治疗中的用途，并涉及制备此类化合物和组合物的方法。丙型肝炎(HCV)是病毒感染引起的。至今对HCV感染尚无适当治疗方法，但在哺 乳动物体内，特别是人体内抑制其RNA聚合酶被认为是有益的。公开的国际申请W02006/046030 和 W02006/046039(均为 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti SpA)公开了可用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的某些四环吲哚衍生物<image>image see original document page 19</image>其中R^R^AJrUJ和Z定义在该文中。公开的国际申请W02007/029029和 W02007/054741(均为 Istituto Di Ricerche DiBiologia Molecolare P. Angeletti SpA) 公开了可用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的结构相关的四环吲哚衍生物。我们现在已经发现了一类可用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的大环吲哚衍生 物。由此，本专利技术提供式⑴的化合物及其可药用盐<image>image see original document page 19</image>其中Q是氢，卤素，羟基，基团(0) O^1 (CReRf) MR8，其中Re是氢或Cp6烷基；Rf是氢或 C1^6烷基；和R8是氢，任选地由C3_6环烷基取代的C^5烷基，或R8是芳基，Cp6烷氧基，杂芳 基或4_，5_，6-或7-元杂脂族环，其任选地由商素，羟基，C1^4烷基或Cy烷氧基取代，或基 团NRaRb，或CONRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢，C^4烷基和C (0) C1^4烷基；或Ra，Rb和 与它们相连的氮原子形成任选地由卤素，羟基，C1^4烷基或CV4烷氧基取代的具有4-7个环 原子的杂脂族环；和其中所述CV4烷基，C1^4烷氧基和芳基任选地由卤素或羟基取代；W 是键、C = 0、0、S (0)。_2或_ (CR1V1)-(CR12R13)ch1-； Y 是键、C = 0、0、-CR14R15-或 NR14 ；Z 是键、C = 0、0、S(0)Q_2、_ (CRiqR11)-(CR12R13)tl-「或 NR10 ；且W、Y和Z中无一、有一个或二个是键；R9是键、氢、氟或羟基；R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、羟基、C1^6烷基、C2_6链烯基、C1^6 烷氧基、C(O)CV6烷基、含有1、2或3个选自N、0或S的杂原子或基团S(0)、S(0)2、 NH或NCh烷基的具有4至7个环原子的杂脂族环，或R10、R11、R12、R13、R14和R15各自 独立地选自(CH2)0^NR16R17, C(O) (CH2)0^NR16R17, NHC(O) (CH2)0^NR16R17, 0 (CH2) hNR16! 17、 S (0)。_2 (CH2)。-3NR16R17、匪eC (0) (CH2) 0_3NR16R17 和 C (0) (CH2) 0_3OR16 ；或 R10、R14 和 R9 之一连接到 R20或R21上以形成4-10元碳环，其中所述环任选被卤素、羟基、Cy烷基或烷氧基取代； 或者，当Z是-CRiqR11-或NRiq时，R10连接到R9上以形成任选被C^4烷基取代的-(CH2)^4 基团；或R9与连接基M的原子连接形成具有4-7个环原子的脂族环，所述脂族环任选含有 一个或两个选自0、N或S的杂原子或基团S (0)、S (O)2, NH或NCh烷基；R16和R17独立地选自氢、Cp6烷基和(CH2)ch4NR18R19 ；或R16、R17和与它们相连的氮原 子形成具有4至7个环原子的杂脂族环，该环可任选含有1或2个或更多个选自0或S的 杂原子或基团S(O)、S (O)2, NH或NCy烷基，且该环任选被卤素、羟基、C1^4烷基或Cy烷氧 基取代；R18和R19独立地选自氢和CV6烷基；或R18、R19和与它们相连的氮原子形成具有4 至7个环原子的杂脂族环，该环可任选含有1或2个或更多个选自0或S的杂原子或基团 S (0)、S (O)2, NH或NCy烷基，且该环任选被卤素、羟基、CV4烷基或Cy烷氧基取代；R7是氢或C^6烷基；B是NR2tl-且R2°是氢、任选被1-3个氟取代的C^6烷基、C2_6链烯基、(CH2)Q_3C3_6 环烷基、(CH2) ^OH、Cp6 烷氧基、C (O)CV6 烷基、(CH2)ch3 芳基、(CH2) Q_3Het、(CH2) Q_3 杂芳基、 (CH2) hNR16! 17、C (0) (CH2) ^3NR16R17 > S (0) 0_2 (CH2) HNR16! 17、C (0) (CH2) ^3OR16 > (CH2) ^3O (CH2) 0_3 芳基，或R2°连接到R1(I、R14和R9之一上以形成如前文所述的具有4至10个原子的环，或R2° 与R21基团可以连接形成任选被CV2烷基取代的-(CH2)-H基团；且M是任选被一个或两个基团R21取代的C3_7亚烷基或C3_7亚烯基，其可以是在相 同碳原子上的取代基，其中R21是卤素、任选被1-3个氟取代的CV4烷基、(CH2)P3C^8环烷基、 (CH2) 0_3 芳基、(CH2) 0_3 杂芳基、(CH2) Q_3Het、氧代或(CH2) Q_3NR16R17，或 R21 连接到 R1(l、R14 和 R9 之一上以形成如前文所述的具有4至10个原子的环；且C3_7亚烷基或C3_7亚烯基中的1、2 或3个碳原子任选被0、NR22、S、SO、SO2、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基替代； 且各基团R22独立地为氢、任选被1-3个氟取代的Cp6烷基、C2_6链烯基、(CH2) 0_3C3_6 环烷基、(CH2) ^OH、CV6 烷氧基、C(O)Ch 烷基、(CH2)ch3 芳基、(CH2) Q_3Het、(CH2)ch3 杂芳 基、(CH2) HNR16R17、C(O) (CH2) hNR16! 17、(CH2) ^3C(O) NR16R17, S (0)。_2 (CH2) ^3NR16R17、C(O) (CH2) ^OR16、(CH2) ^O(CH2)ch3芳基，或在C3_7亚烷基或C3_7亚烯基中的1、2或3个碳原子被 NR22替代的情况下，则R2°和R22基团可以连接形成任选被CV2烷基取代的-(CH2)-H基团。 优选地，Q是氢、卤素、羟基、Cp6烷基、Cp6烷氧基或Och1 (CH2) q_3R23，其中R23是5_或 6-元杂脂族环，如吡咯烷或哌啶，或杂芳基，如吡啶基。更优选地，Q是O-CH2- (2-吡啶基)、 O-CH2CH2-(1-吡咯烷)、卤素、羟基、Cp4烷基或CV4烷氧基。最优选地，Q是O-CH2- (2-吡啶 基)、O-CH2CH2-(1-吡咯烷)、氟、氯、甲基或甲氧基。Q基团的合适本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物及其可药用盐：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中Ｑ是氢，卤素，羟基，基团（Ｏ）↓［０－１］（ＣＲ↑［ｅ］Ｒ↑［ｆ］）↓［０－３］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［ｅ］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［ｆ］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；和Ｒ８是氢，任选地由Ｃ↓［３－６］环烷基取代的Ｃ↓［１－５］烷基，或Ｒ↑［８］是芳基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，杂芳基或４－，５－，６－或７－元杂脂族环，其任选地由卤素，羟基，Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代，或基团ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］，或ＣＯＮ烷基取代的－（ＣＨ↓［２］）－↓［１－４］基团；或Ｒ↑［９］与连接基Ｍ的原子连接形成具有４－７个环原子的脂族环，所述脂族环任选含有一个或两个选自Ｏ、Ｎ或Ｓ的杂原子或基团Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、ＮＨ或ＮＣ↓［１－４］烷基；　　Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基和（ＣＨ↓［２］）↓［０－４］ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］；或Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］和与它们相连的氮原子形成具有４至７个环原子的杂脂族环，该环可任选再含有１或２个选自Ｏ或Ｓ的杂原子或基团Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、ＮＨ或ＮＣ↓［１－４］烷基，且该环任选被卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代；　　Ｒ↑［１８］和Ｒ↑［１９］独立地选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；或Ｒ↑［１８］、Ｒ↑［１９］和与它们相连的氮原子形成具有４至７个环原子的杂脂族环，该环可任选再含有１或２个选自Ｏ或Ｓ的杂原子或基团Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、ＮＨ或ＮＣ↓［１－４］烷基，且该环任选被卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代；　　Ｒ↑［７］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｂ是ＮＲ↑［２０］－且Ｒ↑［２０］是氢、任选被１－３个氟取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、（ＣＨ↓［２］）↓［０－３］Ｃ↓［３－６］环烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－６］烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［０－３］芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［０－３］Ｈｅｔ、（ＣＨ↓［２］）↓［０－３］杂芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］、Ｓ（Ｏ）↓［０－２］（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］ＯＲ↑［１６］、（ＣＨ↓［２］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：I孔特，J哈伯曼，AC麦凯，F纳耶斯，MdR里科费雷拉，I斯坦斯费尔德，
申请(专利权)人：P安杰莱蒂分子生物学研究所，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]