甘氨酸转运子-1抑制剂制造技术

本发明专利技术提供具有结构式（Ⅰ）的化合物，它是甘氨酸转运子１（以下称作ＧｌｙＴ－１）抑制剂和因此可用于治疗可通过抑制ＧｌｙＴ１而治疗的疾病，如与精神分裂症有关的认知病症，ＡＤＨＤ（注意力欠缺机能亢进病症），ＭＣＩ（轻度认知损害），和类似病症。还提供包含这些化合物和工艺用于制备这些化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供是甘氨酸转运子1 (以下称作GIyT-I)抑制剂和因此可用 于治疗可通过抑制GIyTl而治疗的疾病如与精神分裂症有关的认知病 症,ADHD(注意力欠缺机能亢进病症),MCI(轻度认知损害),和类似疾病的 化合物。还提供了包含这些化合物的药物组合物和用于制备这些化合物 的方法。
技术介绍
甘氨酸是哺乳动物CNS中的一种主要的抑制性神经转运者,而且用 作内原性强制共激动剂与谷氨酸盐用于活化N-曱基-D-门冬氨酸盐 (NMDA)受体。甘氨酸的突触作用通过位于神经元和神经胶质膜中的高 亲合性转运子的活性而终止。1型甘氨酸转运子(GIyTl)在兴奋突触水平 上涉及甘氨酸再摄取过程。GIyTl的阻断增加在兴奋突触上的甘氨酸浓 度,因此增强NMDA神经转运。因为精神分裂症与前额皮层和海马之类的 大脑区域中的NMD A受体的功能不良有关,GIyTl的抑制剂可复原正常 NMDA转运和这样减少精神分裂症症状。除了精神分裂症,GIyTl抑制剂 可用于其特征在于受损的NMDA转运,如泛认知欠缺(包括MCI)和阿耳茨 海默氏疾病的其他病况。现有的精神分裂症疗法仅在治疗该疾病的正面症状方面是有效力 的。主要靶向骄胝体多巴胺体系的现有药物不能改善负面症状,包括平坦 情感,不合群以及认知欠缺。因此,用于精神分裂症的新型治疗需要具体 地改善与该疾病有关的负面症状和认知欠缺。本专利技术满足该要求和相关 要求。本专利技术的综述 -方面,本专利技术涉及具有结构式(I)的化合物:<formula>formula see original document page 13</formula>(I)其中n是整数l至3;R^和R"独立地选自氢,烷基,卣代烷基,烷氧基,由代烷氧基，芳基,杂芳 基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要被独立地选自烷基,面代，卣代烷 基,烷氧基,卣代烷氧基,羟基,氰基,单取代氨基,或二取代氨基的Ra,Rb,或Re取代;或W和I^在连接到同 一碳上时可共同形成氧代基团;或R^和R 在连接到同 一碳上时,可共同形成环烷基或单环饱和杂环基, 得到螺环,其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基,烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re,或Rf取代;或R^和R 在连接到哌。秦环的碳原子2和5或3和6位上时,可共同形成 -d-C3-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为 "^11-,-0-，-3(0)11-(其中11是氢或烷基和11是0-2)和进一步其中亚烷基链中 的一个或两个氢原子可视需要用 一个或两个烷基取代；113,114和115独立地是氢,烷基,氟,或氟烷基;和A—和A一独立地是芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视 需要被Rg，Rh或W取代,其中Rg是烷基,-OC-R、其中W是芳基或杂芳基), 卣代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基，烷氧基,氨基,单取代氨基,二 取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基: 羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨 基和Rh和R'独立地选自烷基,闺代,自代烷基,自代烷氧基,烷基硫代,氰基, 烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,鞋基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨 基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其中R^Rh 或r;中的芳族或脂环族环视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,卣代 烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰 基,羧基，烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或Ri取代;或其药物可接受盐，前提是具有结构式(1)的化合物不是2-(4-二苯曱基哌嗪-1-基)乙酸,2-(4-((4-氯苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸,2-((2R,SS)-4-((RH4-(lH-四唑-S-基)苯 基)(3-羟基苯基)曱基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酸,或2-((211,58)-4-((11)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸。在一些实施方案中,具有结构式(I)的化合物具有下式结构R5R4C02H.N、R1 r 、2其中W和r 独立地选自氲,烷基,卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基。芳基,杂芳 基,环烷基,或杂环基,其中前述环视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷基,烷氧基,卣代烷氧基,轻基,氰基,单取代氨基,或二取代氨基的Ra,Rb,或Re取代;或Ri和R2在连接到同 一碳上时可共同形成氧代基团;或Ri和R 在连接到同一碳上时,可共同形成环烷基或单环饱和杂环基,得到螺环,其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立地选自烷基，烷氧基,氟,氟烷基,氟烷氧基,羟基,单取代氨基,或二取代氨基的Rd,Re,或Rf取代;或R^和R^在连接到哌溱环的碳原子2和5或3和6位上时,可共同形成 -d-C3-亚烷基链，其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为 -NR-,-O-,-S(O)n-(其中R是氢或烷基和n是0-2)和进一 步其中亚烷基链中的一个或两个氬原子可视需要用一个或两个烷基取代；R^R^和RS独立地是氢,烷基,氟,或氟烷基;和A—和A一独立地是芳基, 杂芳基,环烷基,或杂环基,其中每一前述环视需要被R8,Rh或R^取代,其中 Rg是烷基,囟代,卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基，单取 代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基 氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基, 或酰基氨基和Rh和R^虫立地选自烷基，卣代，卣代烷基,卣代烷氧基,烷基硫代,氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基,二取代氨基,磺酰基,酰基,羧基,烷氧 基羰基,羟基烷基,烷氧基烷基，氨基烷基,羟基烷氧基,烷氧基烷氧基,氨基 烷氧基,氨基磺酰基,氨基羰基,酰基氨基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基, 其中芳族或脂环族环在Rg,Rh和W视需要被独立地选自烷基,卣代,卣代烷 基,卣代烷氧基,烷基硫代，氰基,烷氧基,氨基,单取代氨基，二取代氨基,磺 酰基，酰基,羧基,烷氧基羰基,鞋基烷基,烷氧基烷基,氨基烷基,羟基烷氧基: 烷氧基烷氧基,氨基烷氧基,氨基磺酰基，氨基羰基,或酰基氨基的RJ,Rk或 R'取代;或其药物可接受盐,前提是具有结构式(I)的化合物不是2-(4-二苯曱基哌嗪-l-基)乙酸,2-(4-((4-氯苯基)(苯基)曱基)哌嗪-l-基)乙酸,2-((2R,SS)-4-((R)-(4-(lH-四唑-S-基) 苯基)(3-羟基苯基)甲基)-2,5- 二曱基哌嗪-1-基)乙酸，或 2-((2R,5S)-4-((R)-(4-氰基苯基)(3-羟基苯基)曱基)-2,5-二甲基哌嗪-l-基)乙酸。在一些实施方案中,在具有结构式(I)的化合物中,R^和R、虫立地选自 氢,烷基,面代烷基,烷氧基,面代烷氧基,芳基,杂芳基,环烷基,或杂环基,其 中前述环视需要被独立地选自烷基,本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有结构式（Ⅰ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：ｎ是整数１至３；　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中前述环视需要被独立地选自烷基，卤代，卤代烷基 ，烷氧基，卤代烷氧基，羟基，氰基，单取代氨基，或二取代氨基的Ｒ↑［ａ］，Ｒ↑［ｂ］，或Ｒ↑［ｃ］取代；或　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］，在连接到同一碳上时，可共同形成环烷基或单环饱和杂环基，得到螺环，其中环烷基或单环饱和杂环基可视需要被独立 地选自烷基，烷氧基，氟，氟烷基，氟烷氧基，羟基，单取代氨基，或二取代氨基的Ｒ↑［ｄ］，Ｒ↑［ｃ］，或Ｒ↑［ｆ］取代；或　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］，在连接到哌嗪环的碳原子２和５或３和６位上时，可共同形成－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－亚烷基链， 其中亚烷基链中的一个碳原子视需要被替换为－ＮＲ－，－Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）ｎ－（其中Ｒ是氢或烷基和ｎ是０－２）和进一步其中亚烷基链中的一个或两个氢原子可视需要用一个或两个烷基取代；　Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地是氢，烷基，氟，或 氟烷基；和　Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］独立地是芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中每一前述环视需要被Ｒ↑［ｇ］，Ｒ↑［ｈ］或Ｒ↑［ｉ］取代，其中Ｒ↑［ｇ］是烷基，－Ｃ≡Ｃ－Ｒ↑［６］（其中Ｒ↑［６］是芳基或杂芳基），卤代，卤代烷基，卤 代烷氧基，烷基硫代，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基和Ｒ↑［ｈ］和Ｒ↑［ｉ］独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫代，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，酰基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基，其中Ｒ↑［ｇ］，Ｒ↑［ｈ］和Ｒ↑［ｉ］中的芳族或脂环族环视需要独立地选自烷基，卤代，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基硫代，氰基，烷氧基，氨基，单取代氨基，二取代氨基，磺酰基，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰基，氨基羰基，或酰基氨基的Ｒ↑［ｊ］，Ｒ↑［ｋ］或Ｒ↑［１］取代；或　其药物可接受盐，前提...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A阿马加兹，SS哈里德，S希奇库克，钱文远，夏晓阳，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]