本发明专利技术涉及某些咪唑并［４，５－ｂ］吡啶－２－酮和唑并［４，５－ｂ］吡啶－２－酮化合物及其类似物，其尤其抑制ＲＡＦ（如Ｂ－ＲＡＦ）活性、抑制细胞增殖、治疗癌症等，更确切而言，涉及下式化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、Ｎ－氧化物、化学保护形式和前药，其中，Ｊ独立地是－Ｏ－或－ＮＲ↑［Ｎ１］－；Ｒ↑［Ｎ１］如果存在的话，则独立地是－Ｈ或取代基；Ｒ↑［Ｎ２］独立地是－Ｈ或取代基；Ｙ独立地是－ＣＨ＝或－Ｎ＝；Ｑ独立地是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－Ｍ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－，其中，ｊ独立地是０、１或２；ｋ独立地是０、１或２；ｊ＋ｋ是０、１或２；Ｍ独立地是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＭｅ－或－ＣＨ↓［２］－；Ｒ↑［Ｐ１］、Ｒ↑［Ｐ２］、Ｒ↑［Ｐ５］和Ｒ↑［Ｐ４］各自独立地是－Ｈ或取代基；另外，Ｒ↑［Ｐ１］和Ｒ↑［Ｐ２］一起可以是－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－；另外，Ｒ↑［Ｐ１］和Ｒ↑［Ｐ５］一起可以是－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－；Ｌ独立地是：由２、３或４个连接部分的链所构成的连接基团；各连接部分独立地是－ＣＨ↓［２］－、－ＮＲ↑［Ｎ］－、－Ｃ（＝Ｘ）－或－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－；恰好一个连接部分是－ＮＲ↑［Ｎ］－，或者恰好两个连接部分是－ＮＲ↑［Ｎ］－；恰好一个连接部分是－Ｃ（＝Ｘ）－，且没有连接部分是－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－；或者，恰好一个连接部分是－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－，且没有连接部分是－Ｃ（＝Ｘ）－；没有两个相邻的连接部分是－ＮＲ↑［Ｎ］－；Ｘ独立地是＝Ｏ或＝Ｓ；Ｒ↑［Ｎ］各自独立地是－Ｈ或取代基；Ａ独立地是：Ｃ↓［６－１４］碳芳基，Ｃ↓［５－１４］杂芳基，Ｃ↓［３－１２］碳环基，Ｃ↓［３－１２］杂环基；并且独立地是未取代或取代的。本发明专利技术还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物在体外和体内抑制ＲＡＦ（如Ｂ－ＲＡＦ）活性、抑制受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ）活性、抑制细胞增殖和治疗通过抑制ＲＡＦ、ＲＴＫ等而改善的疾病和病症、增殖性病症如癌症（例如结直肠癌、黑素瘤）等中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5-b]吡啶-2-酮和唑并吡啶-2-酮化合物及 ...的制作方法
概括而言，本专利技术涉及治疗增殖性病症、癌症等的治疗性化合物领域，更具体而言，涉及某些咪唑并吡啶-2-酮和噁唑并吡啶-2-酮化合物及其类似物，尤其是抑制RAF(如B-RAF)活性的化合物。本专利技术还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物的体外与体内抑制RAF(如BRAF)活性、抑制受体酪氨酸激酶(RTK)活性、抑制细胞增殖和治疗通过抑制RAF、RTK等而改善的疾病与病症、增殖性病症如癌症(例如结直肠癌、黑素瘤)等的用途。
技术介绍
本文引用了一些专利和出版物，目的是为了更充分地描述和公开本专利技术及本专利技术所属领域的现状。这些参考文献各自整体引入本文作为参考，如同单独的参考文献各自被具体和分别地引入作为参考一样。 在本说明书、包括随后的权利要求书全篇中，除非上下文另有要求，词语“包含”应被理解为隐含包括所述的整体或步骤或者整体或步骤的集合，但是不排除任意其它整体或步骤或者整体或步骤的集合。 必须注意，正如说明书和所附的权利要求书中所使用的，措辞“该”和“一种”包括单数和复数指示物，上下文另有明确说明除外。因而例如，对“该药物载体”的称谓包括两种或多种这类载体的混合物，等等。 范围在本文中经常被表示为“约”一个特定数值和/或至“约”另一特定数值。在表示这样一种范围时，另一实施方案包括一个特定数值和/或至另一特定数值。与之相似，在利用先行词“约”近似地表示数值时，应当理解为该特定数值构成另一实施方案。 RAF、增殖性病症和癌症 直接或间接控制细胞生长和分化的基因中的突变通常被认为是癌症的主要原因。恶性肿瘤通过一系列逐步的进行性变化发展而来，这些变化导致癌细胞的生长控制特性的丧失，即连续的不受控的增殖，还导致侵袭周围组织的能力和转移至不同器官部位的能力。严格受控的体外研究已经帮助限定了鉴别正常细胞与瘤细胞生长的因素，并且已经鉴定了控制细胞生长和分化的特异性蛋白质。 RAF是ras GTP酶的关键的下游靶点，介导由raf-MEK-ERK组成的MAP激酶级联的活化。被活化的ERK是这样一种激酶它随后靶向于一些负责介导(除其它外)该途径的生长、存活和转录功能的蛋白质。它们包括转录因子ELK1、C-JUN、Ets家族(包括Ets 1、2和7)和FOS家族。ras-raf-MEK-ERK信号转导途径响应于很多细胞刺激物而活化，所述细胞刺激物包括生长因子如EGF、PDGF、KGF等。因为该途径是生长因子作用的主要靶点，所以已经发现raf-MEK-ERK的活性在很多因子依赖性肿瘤中上调。在全部肿瘤中约有20％经历了某一种ras蛋白的活化突变，这一观察结果表明该途径在肿瘤发生中有更为广泛的重要性。越来越多的证据表明，在人类肿瘤中也发生了该途径的其它组分的活化突变。对RAF来说就是如此。 RAF癌基因家族包括三种高度保守的基因，称为A-RAF、B-RAF和C-RAF(也称为Raf-1)。RAF基因编码蛋白激酶，该蛋白激酶被认为在调节细胞增殖的信号转导过程中起重要的调节作用。RAF基因编码高度保守的丝氨酸-苏氨酸-特异性蛋白激酶，它们在与Ras小型鸟嘌呤-核苷酸结合蛋白直接结合后被募集到质膜，这是RAF活化中的最初事件。RAF蛋白是信号转导途径的一部分，该途径被认为包括受体酪氨酸激酶、p21Ras、RAF蛋白激酶、Mek1(ERK激活物或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶，它们最终使若干细胞底物、包括转录因子磷酸化。通过这种途径进行的信号转导能够在不同细胞背景中介导分化、增殖或致癌性转化。因而，RAF激酶被认为在正常细胞信号转导途径中起着基础性的作用，使得大量生长因子与它们的净效应(即细胞增殖)偶联。由于RAF蛋白是ras蛋白功能的直接的下游效应子，所以针对RAF激酶的疗法被认为可用于治疗ras-依赖性的肿瘤。 RAF激酶受到差异性的调节和表达。C-RAF被最充分地鉴别，其在已经检查过的所有器官和所有细胞系中都表达。A-RAF和B-RAF似乎也是无所不在的，但最多是在泌尿生殖组织和脑组织中分别进行高表达。由于B-RAF在神经组织中高表达，因此一度曾经认为其仅限于这些组织，但是后来发现其表达是更为广泛的。尽管所有RAF蛋白都能与活化的Ras结合，但是B-raf最强烈地被致癌性Ras激活，并且可能是转化细胞中致癌性Ras的主要靶点。 最近的证据表明，B-RAF的突变性活化见于一些不同的肿瘤，包括65％以上的恶性黑素瘤、10％以上的结直肠癌(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954页；Raiagopalan，H.等人，2002，Nature，第418卷，第934页)、卵巢癌(Singer，G.，等人，2003，J.Natl.Cancer Inst.，第95卷，第484-486页)和乳头状甲状腺癌(Brose，M.，等人，2002，Cancer Res.，第62卷，第6997-7000页；Cohen，Y.，等人，2003，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，第44卷，第2876-2878页)。已经在不同的肿瘤中鉴定了多种不同的B-RAF突变，最常见的是在所谓的激酶结构域活化袢中的V600E突变(Davies，H.，等人，2002，Nature，第417卷，第949-954页)。 其它所发现与人类癌症有关的B-RAF突变可能不是必然直接激活B-RAF，但是的确上调ras-raf-MEK-ERK途径的活性，其机理尚未充分了解，但可能牵涉与其它RAF同工型如A-RAF的通讯(Wan，P.，等人，2004，Cell，第116卷，第855-867页)。在这类情况下，RAF活性的抑制仍然是癌症治疗中的有益目标。 除了B-RAF与某些癌症之间的联系以外，尚有大量证据表明更加广泛的抑制RAF活性可能作为抗肿瘤疗法是有益的。在B-RAF水平上阻断该途径将有效抵抗由致瘤的ras突变所导致的该途径的上调，并且在经由该途径响应生长因子作用的肿瘤中也是有效的。果蝇(Drosophila)和线虫(C.elegans)中的遗传证据表明，RAF同系物对于分化的ras依赖性作用是必需的(Dickson，B.，等人，1993，Nature，第360卷，第600-603页)。向NIH3T3细胞引入组成型活化的MEK能够产生转化作用，而显性阴性的MEK蛋白表达能够抑制ras转化细胞系的肿瘤发生(Mansour，S.J.，等人，1994，Science，第265卷，第966-970页；Cowely，S.，等人，1994，Cell，第77卷，第841-852页)。还发现显性阴性的raf蛋白的表达抑制ras依赖性的信号转导，如同使用反义寡核苷酸构建体抑制raf表达那样(Koch，W.，等人，1991，Nature，第349卷，第426-428页；Bruder，T.T.，等人，1992，Genes andDevelopment，第6卷，第545-556页)。 这种证据及其它证据提示，抑制RAF(例如B-RAF)活性将有益于治疗癌症，抑制RAF(如B-RAF)活性可能特别有益于含有组成型活化的B-raf突变的那些癌症。本文档来自技高网...
【技术保护点】
选自下式的化合物及其可药用的盐、溶剂化物、酰胺、酯、醚、Ｎ－氧化物、化学保护形式和前药： ＊＊＊ 其中： Ｊ独立地是－Ｏ－或－ＮＲ↑［Ｎ１］－； Ｒ↑［Ｎ１］如果存在的话，则独立地是－Ｈ或者选自如下的基团： 脂 肪族饱和Ｃ↓［１－５］烷基， 脂肪族Ｃ↓［２－５］链烯基， 脂肪族Ｃ↓［２－５］炔基， 饱和Ｃ↓［３－６］环烷基， Ｃ↓［３－６］环烯基； Ｃ↓［６］碳芳基； Ｃ↓［５－６］杂芳基；和 Ｃ↓［５－６ ］杂环基； 并且独立地是未取代或取代的； Ｒ↑［Ｎ２］独立地是－Ｈ或者选自如下的基团： 脂肪族饱和Ｃ↓［１－５］烷基， 脂肪族Ｃ↓［２－５］链烯基， 脂肪族Ｃ↓［２－５］炔基， 饱和Ｃ↓［３－６］环烷基， Ｃ↓［３－６］环烯基； Ｃ↓［６］碳芳基； Ｃ↓［５－６］杂芳基；和 Ｃ↓［５－６］杂环基； 并且独立地是未取代或取代的； Ｙ独立地是－ＣＨ＝或－Ｎ＝； Ｑ独立地是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］－Ｍ－ （ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－，其中： ｊ独立地是０、１或２；ｋ独立地是０、１或２； ｊ＋ｋ是０、１或２；和 Ｍ独立地是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＭｅ－或－ＣＨ↓［２］－； Ｒ↑［Ｐ１］、Ｒ↑［Ｐ２］和Ｒ↑［Ｐ４］各 自独立地是－Ｈ或者选自如下的基团： 脂肪族饱和Ｃ↓［１－５］烷基； 脂肪族Ｃ↓［２－５］链烯基； 脂肪族Ｃ↓［２－５］炔基； 饱和Ｃ↓［３－６］环烷基； Ｃ↓［３－６］环烯基； 脂肪族饱和Ｃ↓［１－５］卤 代烷基； －Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１］， 其中Ｒ↑［１］是－Ｈ、Ｃ↓［５－１２］芳基－Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［５－１２］芳基、Ｃ↓［３－１２］杂环基或Ｃ↓［１－７］烷基； －ＯＲ↑［２］和－ＳＲ↑［２］， 其中Ｒ↑［２ ］是－Ｈ、Ｃ↓［５－１２］芳基－Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［５－１２］芳基、Ｃ↓［３－１２］杂环基或Ｃ↓［１－７］烷基； －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］， 其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地是－Ｈ；或者Ｃ↓［５－１２］芳基－ Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［５－１２］芳基、Ｃ↓［３－１２］杂环基或Ｃ↓［１－７］烷基；或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们所连接的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D尼古列斯库杜瓦兹，CJ斯普林格尔，RM马尔雷斯，H迪杰克斯特拉，D梅纳德，I尼古列斯库杜瓦兹，L戴维斯，A努里，
申请(专利权)人：癌症研究技术有限公司，癌症研究协会皇家癌症医院，阿斯泰克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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