包括关于阿达木单抗的结合蛋白质的组合物和方法技术

本文公开了包括与阿达木单抗特异性结合的蛋白质的组合物和方法。阿达木单抗是对于细胞因子ＴＮＦ－α特异的单克隆抗体，并且开发用于治疗ＴＮＦ－α介导的炎性疾病。在本发明专利技术的一个方面，结合蛋白质是针对阿达木单抗的抗体。这些抗体包括其抗原结合片段，可以在临床背景中使用以及用于研究和开发。例如，这些抗阿达木单抗抗体可以用于中和阿达木单抗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对于阿达木单抗(adalimumab)特异的结合蛋白质。在一个方面，结合 蛋白质是抗体。这些结合蛋白质在临床环境以及研究和开发中具有功用。
技术介绍
肿瘤坏死因子-α (下文，TNF)是主要由单核细胞/巨噬细胞分泌的多功能促炎 细胞因子，其对脂质代谢、凝固、胰岛素抵抗和内皮功能有作用。TNF是17kD蛋白质亚基的 可溶性同三聚体。也存在膜结合的26kD前体形式的TNF。它在组织中的滑膜细胞和巨噬细 胞中发现。除单核细胞或巨噬细胞外的细胞也产生TNF。例如，人非单核细胞肿瘤细胞系产 生TNF，以及⑶4+和⑶8+外周血T淋巴细胞和一些培养的T和B细胞系产生TNF。它与类 风湿性关节炎有关但不对类风湿性关节炎独特，并且在许多炎性疾病中发生。关于TNF的 受体在几种单核的细胞上，在滑膜以及外周血和滑液中。TNF是在类风湿性关节炎中的关键 炎症介质，并且因此可能是关于特异免疫治疗的有用靶。TNF引起促炎作用，这导致组织损害，例如软骨和骨降解，粘附分子诱导，对血管内 皮细胞诱导促凝血活性，增加嗜中性粒细胞和淋巴细胞的粘附，并且刺激来自巨噬细胞、嗜 中性粒细胞和血管内皮细胞的血小板活化因子释放。近期证据使TNF与感染、免疫病症、瘤 形成病理状态、自身免疫病理状态和移植物抗宿主病理状态发生联系。TNF被认为在革兰氏阴性脓毒症和内毒素休克中起中心作用，包括发热、不适、食 欲缺乏和恶病质。内毒素强烈激活单核细胞/巨噬细胞产生以及TNF和其他细胞因子的分 泌。TNF和其他单核细胞衍生的细胞因子介导对内毒素的代谢和神经激素应答。对人志愿 者施用内毒素产生具有流感样症状的急性疾病，包括发热、心动过速、代谢率增加和应激激 素释放。循环TNF在患有革兰氏阴性脓毒症的患者中增加。针对TNF的中和抗血清或单克 隆抗体已显示在哺乳动物中取消不利生理变化，并且在实验内毒素血症和菌血症中的致死 攻击后阻止死亡。因此，TNF已牵涉于炎性疾病，自身免疫疾病，病毒、细菌和寄生物感染，恶性肿 瘤和/或神经变性疾病，并且是对于疾病中的特定生物治疗的有用靶，所述疾病例如类 风湿性关节炎和Crohn氏病。已报告了在用针对TNF的嵌合单克隆抗体的开放性试验 (open-label trial)中的有益效果，包括抑制炎症以及在类风湿性关节炎和Crohn氏病中 复发后成功的再治疗。阿达木单抗(也由从Abbott Laboratories可获得的其商标HUMIRA 已知)是对于TNF-α特异的重组人单克隆抗体。这种单克隆抗体与TNF结合，并且阻断其与ρ55 和Ρ75细胞细胞表面TNF受体的相互作用。参见其完整教导引入本文作为参考的美国专利 号 6，090，382。如先前所述，TNF在病理性炎症过程中起重要作用。阿达木单抗在临床上用于治疗病理性炎症过程例如类风湿性关节炎。对于临床应用和科学研究，存在具有能够与阿达木 单抗特异性结合的结合蛋白质例如抗体的需要。在临床背景中，由于例如过量的阿达木单 抗或针对抗体的罕见敏感性，接受阿达木单抗的受试者可能经历不利应答。在一些情况下， 处于阿达木单抗治疗下的患者可能染上严重感染，其中生物活性的TNF是控制感染所必需 的。此外，为了研究阿达木单抗及其在治疗特定病理状态中的作用，必须定性且定量检查在 样品基质中的阿达木单抗。本文提供了可以用于评估这些目标的对于阿达木单抗特异的结 合蛋白质。专利技术概述本专利技术涉及与阿达木单抗特异性结合的蛋白质。阿达木单抗是对于细胞因子TNF-α特异的单克隆抗体，并且开发用于治疗TNF-α介导的炎性疾病。在本专利技术的一个方 面，结合蛋白质是针对阿达木单抗的抗体。这些抗体包括其抗原结合片段，可以在临床背景 中使用以及用于研究和开发。在一个实施方案中，本专利技术的结合蛋白质是抗阿达木单抗抗体，或其抗原结合部分。通过阻止阿达木单抗与其靶TNF的结合，这些抗阿达木单抗抗体可以用于例如中和阿 达木单抗。这个实施方案的一个方面涉及包括抗阿达木单抗抗体或其抗原结合片段的药物 组合物。这些药物组合物可以用于治疗有此需要的受试者，其中受试者例如经历针对阿达 木单抗的敏感性。本专利技术进一步涉及一种或多种抗体，其与阿达木单抗包括其片段、修饰和衍生物特异性结合，并且可以在临床和研究背景中使用。在一个具体方面，这些抗体是各自具有不 同特异性结合特征的一种或多种单克隆抗体。本文提供的单克隆抗体具有足以检测样品基 质中的阿达木单抗包括其片段、修饰和衍生物的结合亲和力。这些抗体还可以用于测定中 以检测阿达木单抗结合的TNF复合物。本专利技术进一步提供了包括抗阿达木单抗抗体包括其抗原结合部分的一种或多种试剂盒，所述抗阿达木单抗抗体包括其抗原结合部分可以用于药物组合物中以例如中和阿 达木单抗。此外，这些试剂盒包括用于检测且定量样品中的阿达木单抗的试剂。专利技术详述本专利技术涉及与阿达木单抗特异性结合的蛋白质。阿达木单抗是对于细胞因子TNF-α特异的单克隆抗体，并且开发用于治疗TNF-α介导的炎性疾病。在本专利技术的一个方 面，结合蛋白质是针对阿达木单抗的抗体。这些抗体包括其抗原结合片段可以在临床背景 中使用以及用于研究和开发。本专利技术涉及阿达木单抗结合蛋白质。在一个方面，结合蛋白质是抗阿达木单抗抗体、或其抗原结合部分。在一个具体方面，这些抗体包括⑶R嫁接抗体、人源化抗体及其片 段，所有都能够与阿达木单抗结合。本专利技术还涉及包括抗阿达木单抗抗体包括其抗原结合 片段的药物组合物。通过阻止阿达木单抗与其靶TNF结合，这些抗阿达木单抗抗体及其片段可以用于例如中和阿达木单抗。这种抑制可以在体内或体外环境中完成。本专利技术的抗体还可以用于 检测样品例如生物样品中的阿达木单抗。这些抗体还可以用于测定中以检测阿达木单抗结 合的TNF复合物。为了本专利技术可以更容易理解，首先定义本文使用的特定术语。另外的定义在详述 中自始至终阐述。除非上下文另有说明，术语“肿瘤坏死因子”、“肿瘤坏死因子-α ”、“TNF-α ”和 “TNF”在本文中可互换使用，并且包括在自然界中存在或合成制造的任何变体。这个相同概 念适用于术语“阿达木单抗”和“HUMIRA”。如本文提及的，术语“抗体”包括完整抗体及其任何抗原结合片段(即“抗原结合 部分”)或单链。“抗体”指包括通过二硫键互连的至少2条重(H)链和2条轻(L)链的糖 蛋白，或其抗原结合部分。每条重链包括重链可变区(本文缩写为Vh)和重链恒定区。重 链恒定区包括3个结构域——CH1、CH2*CH3。每条轻链包括轻链可变区(本文缩写为 和轻链恒定区。轻链恒定区包括一个结构域一一Clo V1^nt区可以进一步再分成称为互补 性决定区(CDR)的高变区域，散布于称为构架区(FR)的更保守区域之中。每个Vh和八由 3个⑶Rs和4个FRs组成，从氨基末端到羧基末端以下述顺序排列FR1、⑶Rl、FR2、⑶R2、 FR3、⑶R3、FR4。重和轻链的可变区包括与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以 通过Fc受体(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一种组分(Clq)介导免疫球蛋白与宿 主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞。重要的是指出当提及抗阿达木单抗抗体时，除非上下文另有说明，应当理解这包 含其抗原结合部分/片段的概念。同样，当提及本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其结合阿达木单抗。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-8-28 60/966,410一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其结合阿达木单抗。2.权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体是抗独特型抗阿达木单抗抗体。3.权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体是人源化抗体。4.权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体抑制阿达木单抗与TNF结合。5.权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其以约10_6M至约10_12M的解离平衡常数(Kd) 与阿达木单抗结合。6.权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体是IgGlκ轻链抗体。7.权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体选自5A1-2A8、1H11-2E10及其 组合。8.权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其是Fab片段或单链抗体。9.权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其通过具有ATCC登记号PTA-8512和 PTA-8513的杂交瘤产生。10. 一种杂交瘤细胞系，其产生与阿达木单抗特异性结合的单克隆抗体，其中所述杂交 瘤细胞系具有ATCC登记号PTA-8512和PTA-8513。11. 一种药物组合物，其包括权利要求1的所述抗体或其抗原结合部分和药学上可接 受的载体。12.权利要求11的组合物，其进一步包括治疗剂。13.权利要求12的组合物，其中所述试剂是抗炎剂。14.权利要求13的组合物，其中所述抗炎剂是类固醇抗炎剂或非类固醇抗炎剂。15.权利要求14的组合物，其中所述试剂是选自氨甲蝶呤、依那西普、英夫单抗及其组 合的缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)。16.权利要求12的组合物，其中所述试剂是另一种抗体。17.一种免疫缀合物，其包括权利要求1的所述抗体或其抗原结合部分和治疗剂。18.权利要求17的免疫缀合物，其中所述治疗剂是选自类固醇抗炎剂、非类固醇抗炎 剂和DMARD的抗炎剂。19.一种药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z凯马克卡兰，L熊，
申请(专利权)人：艾博特生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]