作为5-HT2A和D3受体双重调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物制造技术

技术编号:5380070 阅读:205 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及作为血清素5-HT2A和多巴胺D3受体双重调节剂的通式(I)的化合物,其中R1和A如说明书中所定义,它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。通式(I)的化合物对多巴胺D3和血清素(5-羟基色胺;5-HT)5-HT2A受体具有高亲和性,可有效治疗精神障碍以及其他疾病如抑郁和焦虑、药物依赖性、痴呆和记忆损伤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明作为5-HT2A和D3受体双重调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物 具体而言,本专利技术涉及通式(I)的化合物以及其可药用盐, 其中 A是芳基或5至6元杂芳基,任选被1至5个选自下组的取代基取代氰基、卤代、C1-6-烷基。C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基; m是1、2或3; n是1、2、3、4或5; o是0、1或2; R2选自氢、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基; R3选自 氢,条件是R2≠氢; 羟基; C1-6-烷基; C1-6-卤代烷基; C1-6-卤代烷氧基; 氧代; -NH(CO)-C1-6-烷基; -O-C1-6-烷基; -O-C3-7-环烷基;和 -O-(3至7元杂环烷基)。 已经令人惊讶的发现,本专利技术的式(I)化合物是特别有效的血清素5-HT2a和多巴胺D3受体的双重调节剂。 本专利技术化合物对多巴胺D3和血清素(5-羟基色胺;5-HT)5-HT2A受体具有高亲和性,被认为可有效治疗精神障碍,以及其他疾病如抑郁和焦虑、药物依赖、痴呆和记忆损伤。精神障碍包括多种疾病,其包括精神分裂症、情感性分裂症(schizoaffective disorders)、双相精神障碍(bipolar disease)、躁狂、精神病性抑郁和其他精神病,包括偏执狂和妄想。 具体而言,精神分裂症的特征为复杂症状,包括正性症状(即妄想和幻觉)和负性症状(即兴趣缺失、思想和语言表达的流利度和产量受限)。此外,现已充分认识到,认知损伤是精神分裂症的第三个主要的诊断类型,特征在于工作记忆丧失以及其他缺陷。其他症状包括攻击性、抑郁和焦虑(Stahl,S.M.(2000)“基础精神药理学神经科学基础和实践应用”,牛津大学出版社,第2板,Cambridge,UK)。该障碍的不同类别和临床特征在诊断方案如DSM-IV(“精神障碍的诊断和统计手册”,第4版)或ICD-10(“国际疾病分类”,第10版)中定义。目前用于治疗精神分裂症、双相型躁狂和其他精神病的药物包括典型(D2/D3优先)或更近期的非典型抗精神病药,其显示在多个受体相互作用的多重药理学(例如D1、D2、D3、D4、5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、H1、M1、M2、M4等;Roth,B.L等人(2004)Magic shotgunsversus magic bulletsselectively non-selective drugs for mood disordersand schizophrenia.Nat.Rev.Drug Discov.3,353-359)。这些抗精神病药尽管在治疗精神分裂症的正性症状中较为成功(一些患者显示治疗抗性),但是在治疗负性症状、认知缺陷和相关的抑郁和焦虑中效果较差,所有这些均导致患者的生活质量降低和社会经济问题(Lieberman J.A.等人,Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE)Investigators.(2005)“抗精神病药物在慢性精神分裂症患者中的有效性”,N.Engl.J.Med.353,1209-1223)。此外,患者顺应性因明显的副作用如体重增加、椎体束外症状(EPS)和心血管作用(Lieberman J.A等人,ClinicalAntipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE)Investigators.(2005)“抗精神病药物在慢性精神分裂症患者中的有效性”,N.Engl.J.Med.353,1209-1223)而大打折扣。在本专利技术中,描述了对D3和5-HT2A受体具有高亲和性和更高选择性的化合物,且建议用于治疗精神病和其他疾病,具有较少的相关副作用。 多巴胺是一种主要的儿茶酚胺神经递质,其涉及于调节多种功能,包括情感、认知、运动功能和正强化(positive reinforcement)(Purves,D.等人,(2004)Neuroscience.Sinauer,第3版,Sunderland,Massachusetts)。多巴胺的生物学活性通过G蛋白-偶联的受体(GPCRs)介导,在人类中,已经鉴定了五种不同的多巴胺受体D1-D5,其中D2-样受体(D2、D3和D4)偶联至G-蛋白GαI(Missale,C.等人.(1998)“多巴胺受体从结构到功能”,Physiol.Rev.78,189-225)。D3多巴胺受体最高度表达于伏核(Gurevich,E.V.,Joyce,J.N.(1999)“人前脑中多巴胺D3受体表达神经元的分布与D2受体表达神经元的比较”,Neuropsychopharmacology 20,60-80),且建议用于调节边缘叶通路,其由自腹侧被盖区、海马和杏仁核至伏核的神经元凸起组成,其伸向额叶前和扣带皮层以及各种丘脑核。边缘环路被认为对于情绪性行为很重要,因此D3受体拮抗剂建议用于调节精神病症状如幻觉、妄想和思考障碍(Joyce,J.N.和Millan M.J.,(2005)“作为治疗剂的多巴胺D3受体拮抗剂”,Drug Discovery Today,7月1日,Vol.10,No.13,P.917-25),同时这些拮抗剂不涉及(spare)D2调节的纹状体椎体外系统(与EPS诱导相关)。此外,已经报道未经药物治疗(drug naive)的精神分裂症患者显示出D3受体表达(Gurevich,E.V.等人(1997)“边缘叶多巴胺D3受体和抗精神病药在精神分裂症患者中的应用死后研究”,Arch.Gen.Psychiatry 54,225-232)和多巴胺释放(Laruelle,M.(2000)“精神分裂症中的多巴胺失调对治疗的意义”,Presented at Workshop Schizophr.Pathol.Bases andMech.Antipsychotic Action,Chicago)的水平改变,表明多巴胺内稳态受扰在精神分裂症症状的病因学中扮演重要角色。 神经递质血清素牵涉于若干精神病病症中,包括精神分裂症(Kandel,E.R.等人(eds.;2000)Principles of Neural Science,第3版,Appleton&Lange,Norwalk,CT)。多项研究提示了血清素涉及于精神障碍,包括用精神治疗药物麦角酸(LSD;血清素激动剂)治疗患者,其可诱导精神分裂症样症状如幻觉(Leikin,J.B.等人(1989)“由致幻觉药所致中毒的临床特征和控制”,Med.Toxicol.Adverse Drug Exp.4,324-350)。此外,血清素受体的脑分布改变以及血清素能性张力效应改变已经在精神分裂症患者中检测到(Harrison,P.J.(1999)“影响非典型抗精神病药推定受体靶点的精神分裂症的神经化学改变多巴胺(D1,D3,D4)和5-HT2A受体专论”,Br.J.PsychiatrySuppl.38,12-22)。在哺乳动物中,血清素通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(Ⅰ)的化合物以及其可药用盐,  *** (Ⅰ)  其中  R↓[1]:(CH↓[2])m-*-(CH↓[2])o-R↓[3]  A是芳基或5至6元杂芳基,任选被1至5个选自下组的取代基取代:氰基、卤代、C↓[1-6]-烷基。C↓[1-6]-卤代烷基和C↓[1-6]-烷氧基;  m是1、2或3;  n是1、2、3、4或5;  o是0、1或2;  R↓[2]选自氢、羟基、C↓[1-6]-烷基、C↓[1-6]-卤代烷基和C↓[1-6]-烷氧基;  R↓[3]选自  氢,条件是R2≠氢;  羟基;  C↓[1-6]-烷基;  C↓[1-6]-卤代烷基;  C↓[1-6]-卤代烷氧基;  氧代;  -NH(CO)-C↓[1-6]-烷基;  -O-C↓[1-6]-烷基;  -O-C↓[3-7]-环烷基;和  -O-(3至7元杂环烷基)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:L戈比G杰什科RM罗德里格斯萨尔米恩托L斯杜沃德
申请(专利权)人:弗哈夫曼拉罗切有限公司
类型:发明
国别省市:CH[瑞士]

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