本发明专利技术一般性地涉及（（１Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－２－（５－（４’－（２－（（２Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（甲氧羰基）氨基）－３－甲基丁酰基）－２－吡咯烷基）－１Ｈ－咪唑－５－基）－４－联苯基）－１Ｈ－咪唑－２－基）－１－吡咯烷基）羰基）－２－甲基丙基）氨基甲酸甲酯二盐酸盐的晶型。本发明专利技术的公开内容一般性地还涉及包括晶型的药物组合物，以及使用该晶型治疗丙型肝炎的方法以及获得这种晶型的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请要求2007年8月8日提交的美国临时申请序列号60/954,592的优先权。 本专利技术一般性地涉及((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二盐酸盐的晶型。本专利技术还一般性地涉及包含该晶型的药物组合物，以及使用该晶型治疗丙型肝炎病毒(HCV)的方法以及获得这种晶型的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是一种主要人类病原体，全世界估计1.7亿人感染丙型肝炎病毒，约为1型人类免疫缺陷性病毒感染人数的5倍。这些HCV感染个体中的相当大部分发展为严重的进行性肝疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。 目前最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)的联合，导致在40％的患者中持续有效。最新的临床结果证明，作为单一疗法，聚乙二醇化的(pegylated)α-干扰素要优于未改性的α-干扰素。然而，即便采用包含聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林的联合的实验性治疗方案，仍然有相当大部分的患者对病毒载量没有持续减少。因此，存在明显的和未被满足的需求，以开发用于治疗HCV感染的有效疗法。
技术实现思路
化合物((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯用于治疗HCV感染。由于在结晶这种化合物方面存在困难，形成纯产物还不可再现。现已发现，式(I)表示的二盐酸盐，其在本文中被称为化合物(I)，可以重复地被结晶成一种具体的多晶型物，在本文中被称为N-2晶型，其能提供高的水溶解性和优异的纯化能力。 化合物(I) 在第一方面，本专利技术的公开内容提供了下式化合物的N-2晶型 在第二方面，本专利技术的公开内容提供了下式化合物的N-2晶型 其特征在于，其具有下列单位晶胞参数 晶胞尺寸 α＝74.132度 β＝84.132度 γ＝70.646度 空间群P1 分子/单位晶胞1 其中所述晶型的测量是在约20℃至约25℃的温度下进行的。 在第三方面，本专利技术的公开内容提供了下式化合物的N-2晶型 其特征在于，在所述单位晶胞内的分数原子坐标列于表3中。 在第四方面，本专利技术的公开提供了内容下式化合物的N-2晶型 其在约20℃至约25℃之间的温度，在粉末X-射线衍射图案中具有下列特征峰，处于10.3±0.1，12.4±0.1，12.8±0.1，13.3±0.1，13.6±0.1，15.5±0.1，20.3±0.1，21.2±0.1，22.4±0.1，22.7±0.1和23.7±0.1的2θ的值处，基于用具有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图案，其中2θ用NIST其它适宜标准品进行校准。 在第五方面，本专利技术的公开内容提供了下式化合物的N-2晶型 其特征在于，其具有下列一个或多个 a)具有基本上等于下列的参数的单位晶胞 晶胞尺寸 α＝74.132度 β＝84.132度 γ＝70.646度 空间群P1 分子/单位晶胞 1 其中所述晶型的测量是在约20℃至约25℃的温度下进行的； b)其在约20℃至约25℃之间的温度，在粉末X-射线衍射图案中具有下列特征峰，处于10.3±0.1，12.4±0.1，12.8±0.1，13.3±0.1，13.6±0.1，15.5±0.1，20.3±0.1，21.2±0.1，22.4±0.1，22.7±0.1和23.7±0.1的2θ的值处，基于用具有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图案，其中2θ用NIST其它适宜标准品进行校准；和/或 c)具有典型地在225-245℃范围内开始出现的吸热分解的熔触体。 在第六方面，本专利技术的公开内容提供了下式化合物的基本上纯的N-2晶型 在第六方面的第一种实施方案中，所述N-2晶型具有至少95重量％的纯度。在第六方面的第二种实施方案中，所述N-2晶型具有至少99重量％的纯度。 在第七方面，本专利技术的公开内容提供了提供下式化合物的基本上纯的N-2晶型 其在约20℃至约25℃之间的温度，在粉末X-射线衍射图案中具有下列特征峰，处于10.3±0.1，12.4±0.1，12.8±0.1，13.3±0.1，13.6±0.1，15.5±0.1，20.3±0.1，21.2±0.1，22.4±0.1，22.7±0.1和23.7±0.1的2θ的值处，基于用具有旋转毛细管的衍射仪(CuKα)收集的高质量图案，其中2θ用NIST其它适宜标准品进行校准。 在第八方面中，本专利技术的公开内容提供了一种药物组合物，其包含下式化合物的N-2晶型 和药学上可接受的载体或稀释剂。 在第九方面，本专利技术的公开内容提供了一种药物组合物，其包含下式化合物的基本上纯的N-2晶型 和药学上可接受的载体或稀释剂。在第九方面的第一种实施方案中，所述N-2晶型具有至少95重量％的纯度。在第九方面的第二种实施方案中，所述N-2晶型具有至少99重量％的纯度。 在第十方面中，本专利技术的公开内容提供了一种药物组合物，其包含下式化合物的N-2晶型 以及与其结合的一种或两种具有抗-HCV活性的其它化合物。在第十方面的第一种实施方案中，所述N-2晶型具有至少90重量％的纯度。在第十方面的第二种实施方案中，所述N-2晶型具有至少95重量％的纯度。在第十方面的第三种实施方案中，所述N-2晶型具有至少99重量％的纯度。 在第十方面的第四种实施方案中，至少一种具有抗-HCV活性的其它化合物是干扰素或利巴韦林。在第十方面的第五种实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化的干扰素α、合意(consensus)干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞的(lymphoblastiod)干扰素tau。 在第十方面的第六种实施方案中，本专利技术的公开内容提供了一种药物组合物，其包含下式化合物的N-2晶型， 以及与其结合的一种或两种具有抗-HCV活性的其它化合物，其中至少一种所述其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺(amantadine)和金刚烷乙胺(rimantadine)。 在第十一方面中，本专利技术的公开内容提供了一种在哺乳动物中治疗HCV感染的方法，该方法包含对所述哺乳动物给药治疗有效量的下式化合物的N-2晶型 在第十一方面的第一种实施方案中，所述N-2晶型具有至少90本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式化合物的Ｎ－２晶型： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：金松景，高齐，杨福康，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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