用于治疗脊髓型肌萎缩和其它用途的1-氧代-异吲哚啉化合物制造技术

可用于治疗脊髓型肌萎缩或其它用途的式（Ⅰ）或（Ⅱ）的化合物，以及使用这样的化合物增加ＳＭＮ表达、增加ＥＡＡＴ２表达或增加核酸表达的方法，所述核酸编码通过突变或移码引入的翻译终止密码子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗脊髓型肌萎縮和其它用途的1-氧代-异吲哚啉化合物
技术介绍
脊髓型肌萎缩(SMA)是婴儿和儿童的一种瘫痪性并且经常是致 命性的疾病。迄今为止，对于SMA还没有有效的治疗。该疾病是由突变所 引起的，所述突变降低运动神经元生存蛋白(SMN)的水平，导致中枢神经 系统中运动神经元的损失。增加SMN表达的药物预期在SMA的预防和治 疗中是有用的。在培养的细胞中的在先研究己经显示，吲哚洛芬， 一种先 前市售的非甾类抗炎药(NSAID)，经由未知的机理增加SMN蛋白质的表达 水平(Lunn等，化学和生物学(C&m.在价o/.)， 11,1489-1493(2004))。还显 示吲哚洛芬在子宫内施用时增加SMA模型胎鼠的存活率。认为SMN表达 的调节机理不是与吲哚洛芬的NSAID活性有关，因为并非所有测试的 NSAID增加SMN表达。 一种可能的作用机理是增加的蛋白质翻译，因为 已经显示SMN蛋白质的水平可以通过引起无义终止密码子的翻译通读的 药物来改善(Wolstencroft等，人类分子遗传学(Z/wm. Mo/. Ge"")， ^， 1199-210(2005))。然而，吲哚洛芬对于SMA不是有效的药物，因为它在增 加SMN表达方面仅是弱活性的，不以足够的水平进入脑，并且具有致死的 副作用，这至少部分地是由于它的环加氧酶(Cox)抑制活性。因此，存在对于可以解决这些问题中的一些的新化合物、组合 物、和方法的需要。专利技术概述本专利技术提供式i或n的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>本专利技术还提供相关化合物，以及用于制备本专利技术化合物的方法， 和组合物，尤其是药物组合物，所述组合物包含一种或多种本专利技术的化合 物和载体。本专利技术还提供增加细胞中的SMN表达的方法，所述方法包括 将本专利技术化合物施用到包括编码SMN2的核酸的细胞，由此增加SMN的表达。本专利技术另外提供增加兴奋性氨基酸转运蛋白(EAAT2)在细胞中 表达的方法，所述方法包括将本专利技术化合物施用到包括编码EAAT2的核酸 的细胞，由此增加EAAT2的表达。本专利技术还提供了在细胞中增加编码翻译终止密码子的核酸的表 达的方法，所述方法包括将本专利技术化合物施用到包括编码翻译终止密码子 的核酸的细胞，由此增加核酸的表达。专利技术详述本专利技术提供式I或II的化合物其中，W选自由C(O), C(S)，和CH2组成的组；B是CH2或CH(CnH2n+1),其中n是1至8的整数；C选自由下列组成的组稠合噻吩环，稠合吡啶环，和环己烷环，其 任何一种可以是饱和的或含有一个或两个非共轭双键；R，和R2独立地选自由H和CrC3烷基组成的组，或R！和R2可以与它 们连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环或羰基；R3选自由下列组成的组H,卤素，d-C4烷基，d-C4烷氧基，C,-C4卣烷基，CN， N02,杂芳基，和苯基，所述苯基任选用一至五个卤素，N02， CN, C「C4烷基,C,-C4卤烷基，或CrQ烷氧基的任意组合取代；R4，Rs，R6和R7独立地选自由下列组成的组H,羟基，卣素，CN，N02, 磺酰胺，C「Cs烷基，CrC6环垸基，Q-(V烷氧基，CrC6卤垸氧基，C,-Q离烷 基，CrQ链烯基，氨基，d-C4二垸基氨基，d-Q烷基氨基，d-C6环烷基氨 基，吗啉，杂芳基(非限制性地包括噻吩基、吡啶基和嘧卩定基)，芳基氨基，芳 基烷基氨基，苯基，C(O)R，， NR，(COR"), NR，S02R"和NR，(CONR"R，"), 其中R', R"和R，"独立地是H, Q-C6烷基，苯基或取代的苯基，并且其中 CVCs烷基任选用选6由下列组成的组的一个或多个成员取代d-C4烷氧 基,C,-C4卤烷基，CrC6二烷基氨基,CKV烷基氨基，环烷基氨基，和吗啉， 并且所述苯基任选用选自由下列组成的组的一个或多个成员取代卤素, N02, CN, C,-C4烷基，C厂Cj卤烷基，和C广C4烷氧基，或R4和R5，Rs和R6， 或&和R7与它们连接的碳原子一起形成环；X选自由下列组成的组<formula>formula see original document page 13</formula>C(O)ORs，其中Rs是H或d-CV烷基，其中所述Q-C8垸基任选用一个 或多个选自由下列组成的组的成员取代C,-C4垸氧基，CrC4卤烷基CrC6 二烷基氨基，C，-C6烷基氨基，环烷基氨基，苯基，和吗啉；C(0)NR9Rk)或CH2NR9R1Q，其中R9和R1Q独立地选自由下列组成的组 H和d-C6烷基，或R9和R1()与它们连接的氮一起形成C5-C6环垸基环或杂 环，诸如吗啉；CH20R",其中Rn是H, d-Cs垸基,或C广Q环烷基，其中所述Q-Cs烷基任选用一个或多个选自由下列组成的组的成员取代CrC4烷氧基,Ci-C4卤烷基,d-C6二垸基氨基,Q-C6垸基氨基，环烷基氨基，和吗啉； CH2Z，其中Z是卤素； C(O)NHOH; C(O)NHCN;C(0)N(R，)S02Rn,其中R13是C,-C4烷基，苯基，或取代的苯基；CrC8烷基，其任选用一个或多个选自由下列组成的组的成员取代CrCV烷氧基，CrC4卤烷基,d-C6二烷基氨基，和CVC6垸基氮基；和C2-Cs链烯基，其任选用一个或多个选自由下列组成的组的成员取代CrQ烷氧基，CrC4卤垸基C,-C6二烷基氨基，和C厂C6烷基氮基；条件是当所述化合物是式I的化合物，并且R4, R5, R6和R7的每一个是H时，则X不是C(O)OH。如这里所用，除非另有说明，术语"烷基"指的是具有指示数量碳原子的饱和的直链或支链非环状烃(例如，d-C2Q, d-do, d-C4,等)。典型的饱和直链垸基包括-甲基，-乙基，-正-丙基，-正-丁基，-正-戊基，-正-己 基，-正-庚基，-正-辛基，-正-壬基和-正-癸基；而典型的饱和支链烷基包括 -异丙基，-仲-丁基，-异丁基，-叔-丁基，-异戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁 基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，2,3-二甲基丁基，2,3-二甲基戊基，2,4-二甲基戊基， 2，3-二甲基己基，2,4-二甲基己基，2，5-二甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,2-二甲基己基，3,3-二甲基戊基，3,3-二甲基己基，4,4-二甲基己基，2-乙基戊 基，3-乙基戊基，2-乙基己基，3-乙基己基，4-乙基己基，2-甲基-2-乙基戊 基，2-甲基-3-乙基戊基，2-甲基-4-乙基戊基，2-甲基-2-乙基己基，2-甲基-3-乙基己基，2-甲基-4-乙基己基，2，2-二乙基戊基，3，3-二乙基己基，2,2-二 乙基己基，3，3-二乙基己基等。烷基可以是未取代的或取代的。10010如这里所用，除非另有说明，术语"环烷基"指的是单环的或多环 的饱和环，其包括碳和氢原子并且没有碳-碳多键。环烷基的实例包括，但 不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，和环庚基，和饱和的环状和 二环的萜。环烷基可以是未取代的或取代的。优本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ或式Ⅱ的化合物：　＊＊＊　其中，　Ｗ选自由Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），和ＣＨ↓［２］组成的组；　Ｂ是ＣＨ↓［２］或ＣＨ（Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ＋１］），其中ｎ是１至８的整数；　Ｃ选自由下列组成的组：稠合噻吩环，稠合吡 啶环，和环己烷环，它们中的任何一种可以是饱和的或含有一个或两个非共轭双键；　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地选自由Ｈ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基组成的组，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以与它们连接的碳原子一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基环 或羰基；　Ｒ↓［３］选自由下列组成的组：Ｈ，卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤烷基，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，杂芳基，和苯基，所述苯基任选用一至五个卤素，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤烷基，或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基的任意组合取代；　Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］独立地选自由下列组成的组：Ｈ，羟基，卤素，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，磺酰胺，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷 基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］链烯基，氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］二烷基氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］环烷基氨基，吗啉，杂芳基，芳基氨基，芳基烷基氨基，苯基，和Ｃ（Ｏ）Ｒ’，ＮＲ’（ＣＯＲ”），ＮＲ’ＳＯ↓［２］Ｒ”和ＮＲ’（ＣＯＮＲ”Ｒ”’），其中Ｒ’，Ｒ”和Ｒ”’独立地是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，苯基或取代的苯基，并且其中所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基任选用选自由下列组成的组的一个或多个成员取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］二烷基氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基氨基，环烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基，和吗啉，并且所述苯基任选用选自由下列组成的组的一个或多个成员取代：卤素，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤烷基，和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］，或Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］与它们连接的碳原子一起形成环；　Ｘ选自由下列组成的组：　Ｈ；　ＣＮ；　Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［８］，其中Ｒ↓［８］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，其...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉尔海姆斯凯克，基思D巴尔内思，约翰M麦考尔，格雷厄姆约翰逊，大卫费尔法克斯，马修斯罗伯特约翰逊，
申请(专利权)人：美国政府卫生与公共服务部，奥尔巴尼分子研究有限公司，科学应用国际公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]