透皮给药系统技术方案

本发明专利技术涉及透皮给药系统。具体地说，本发明专利技术提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。该系统包含有足够量的舒芬太尼，以在施加至受试对象时诱发并维持恒定状态的镇痛。该系统的特征在于具有以下一个或更多个特征：对于来自该系统的舒芬太尼的流量的高度剂型速率控制、通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的高净流量、没有渗透促进剂、提供较多剪切时间的粘附部件、来自该系统的舒芬太尼的净流量中的低变异系数、高给药效率，以及来自该系统的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量。本发明专利技术还提供了利用该透皮给药系统在施加至受试对象时施用足够量的舒芬太尼来诱发并维持镇痛达延长时段的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总体上涉及透皮给药系统，更具体地涉及用于通过皮肤施用舒芬太尼的透 皮给药系统。该透皮给药系统可以用于长期对个体施用舒芬太尼以提供镇痛效果。
技术介绍
许多药物被用于治疗疼痛，这些药物的范围从公知的诸如阿斯匹林、对乙酰氨基 酚、布洛芬和其它非类固醇消炎化合物等非处方化合物到新近开发出的诸如环加氧酶II 抑制剂化合物的化学实体。各种形式的包括得自罂粟的鸦片、海洛因以及吗啡在内的阿片 制剂具有非常强的镇痛特性。阿片制剂已经被广泛地用于麻醉和治疗疼痛，尤其是非常剧 烈的疼痛。除了这些天然阿片制剂之外，后来已经合成了许多合成阿片类药物，包括美沙 酮、芬太尼以及诸如舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼等的芬太尼同源 物。在阿片类药物当中，吗啡因其低成本、缓解起因各种各样的疼痛的药力以及对于该药物 的大量经验而仍然是用于至少部分地处理疼痛的药物的选择。不管其治疗优点和对于该药 物的大量经验，许多疼痛处理专家仍相信吗啡和其它阿片类药物是需要长期疼痛疗法的患 者的处方药。针对处方药的一个原因是通常与长期施用阿片类药物相关联的诸如阿片制剂耐 受性、依赖性、便秘的逐步扩展的副作用，和/或其它不期望的副作用的风险(例如，参见 Moulin et al. (1992) Can Med. Assoc. Τ. 146 :891-7)。出现阿片类药物的耐受性的患者为 了获得满意的镇痛效果，需要增加剂量，从而存在更多不希望的诸如可能危及生命的呼吸 抑制的副作用的风险。涉及诸如施用的剂量和施用时段长度的因素的身体依赖性一般仅可 以通过中断阿片类药物施用来解决，这反过来导致疼痛剧烈的停药症状发作。可能与阿片 类药物的施用有关的其它副作用包括减弱咳嗽反射、支气管痉挛、恶心、呕吐、外周血管舒 张、直立性低血压、迷走神经对心脏的影响、平滑肌(括约肌)收缩、减弱胃肠道蠕动运动 (例如，便秘)、尿潴留、体温调节和睡眠方式的改变，以及组胺、肾上腺素以及抗利尿激素 的释放。对于呼吸功能的副作用尤其影响特别易感呼吸功能抑制的术后患者。即使因极其 需要疼痛缓解(如处于疾病晚期的患者)而可能超过了对于副作用的关注，许多医生仍然 因和涉及与患者接触的其他人对多余药物的滥用而避免开具阿片类药物，或者，他们频繁 开具这种药甚至可能导致刑事调查。除了上述列举的一般与阿片类药物有关的缺点以外，吗啡本身也涉及特殊的副作 用，有时因这种特殊副作用如此之剧烈以至于不堪忍受这种疗法，尤其是对于依靠长期疼 痛疗法或需要高剂量药物来获得缓解的患者来说。与吗啡使用(尤其是高剂量)有关的这 些副作用中的一些副作用包括恶心和呕吐以及严重便秘。另外，Sjorgen et al. (1994 Pain 59=313-316)已经报道了与吗啡使用有关的痛觉过敏(针对不正常疼痛的某种刺激的增强反应)、异样痛感(即使刺激是不正常的疼痛也感觉到的疼痛感)以及肌阵挛的现象。由 此，已经猜测吗啡及其代谢物可能诱发这种不正常的感受。芬太尼及其同源物最初被开发为麻醉药剂，并且在美国一般作为主要麻醉药被用 于平衡全身麻醉下静脉内施用的限制性目的，或者针对舒芬太尼的情况，用于在阵痛和分 娩期间的硬膜外施用。然而，这些药物还具有强效镇痛特性，并且具有比吗啡多几百到几千 倍的效力，这取决于具体的同源物。事实上，少数研究已经提出因芬太尼及其同源物相对 于吗啡效力强且副作用低而将它们用于代替吗啡(例如，参见Sjorgen et al. (1994)Pain 59 :313-316)。然而，芬太尼及其同源物与吗啡相比更加难于进行施用，因为它们不是被口 服吸收，而是非常有效(需要非常精确、准确地小量给用)并且在体内具有非常短的半衰 期，所以需要频繁地给用。出于这些原因，阿片类药物镇痛剂的传统给药方法被认为不适合 满足这些给药要求。例如，采用单式、小静脉内剂量施用芬太尼，但是这种施用方法除了不实用于长期 疗法以外，结果还因再分布到脂肪存储中和血浆浓度快速降低而导致作用持续时间短和恢 复迅速。虽然皮下输注芬太尼和舒芬太尼已经在有限的基础上进行了试验，但是这种输注 方法也不实用于长期疼痛疗法。例如，芬太尼和舒芬太尼皮下给药已经被用作少量显著遭 受与施用吗啡相关联的副作用的患者的另选疗法。Paix et al. (1995)Pain 63 :263_9。在 这些疗法中，经由外部注射器驱动器以相对低的药物浓度并且按相对大的容积率(例如， 每天3ml到每天40ml的量级)将药物输注到皮下空间。这些治疗方法存在几个主要缺点， 致使它们不实用于长期疗法。第一，从外源提供药物不利地影响了患者的可动性并由此给 不必卧床的患者带来了不便，增大了皮下给药位点处受感染的风险并且提供了将药物转向 违禁用途的机会。第二，大量流体的输注可以导致注入位点处的组织破坏或水肿。另外，皮 下空间的吸收能力限制了可以给药的流体的体积，而且这种体积限制反过来可以限制药物 的可施用量。作为用于阿片类药物镇痛剂的传统给药方法的另选方案，已经开发出了透皮贴剂 (patch)技术和受控释放植入技术。例如，市面上可以买到芬太尼透皮贴剂(DURAGESIC ，Janssen Pharmaceutica Products, Titusville, NJ)。将芬太尼贴剂作为用于疼痛处理 应用的三天用产品提供，并且可用于包含有2. 5mg到IOmg的芬太尼药剂的系统中。尽管该 产品已经获得到了显著的商业成功，但是该产品采用的透皮贴剂技术中固有的局限性使得 它作为传统系统的替代品并不十分理想。更重要的是，芬太尼贴剂在三天应用时段期间提 供了将芬太尼给药于皮肤的宽泛可变的速率，而且在患者当中芬太尼的给药剂量存在显著 可变性(DURAGESIC 芬太尼透皮系统包装插入说明(DURAGESIC Fentanyl Transdermal System Package Insert), 2004) 0因此，该产品基于额定流量(给药于体循环的每小时通 过平均水准皮肤的芬太尼的平均量)值对各个患者进行剂量滴定。另外，可植入渗透泵舒芬太尼产品处于临床测试的后期阶段中(CHR0N0GESIC ， Durect Corporation, Cupertino，CA)。这种舒芬太尼泵产品适于整体植入术(典型地用 于皮下空间)，并且通过消除穿越身体皮肤障碍的需要而由此避免了根据现有透皮给药系 统所了解到的给药可变性的局限。该舒芬太尼泵目前被作为用于疼痛处理的三月用产品提 供，并且正在利用包含有9mg到40mg的舒芬太尼的系统进行测试。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。因而，本专利技术的 一个目的是，提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，其中，所述系统提供了 通过皮肤的舒芬太尼的高给药速率，在给药中伴随有低程度的可变性，其中，所述系统提供 了针对舒芬太尼药剂的给药的高度系统控制。更具体地说，本专利技术的一个目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给 药系统，其中，所述系统提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制(dosage form rate control)和通过皮肤的来自该系统的至少大约1 μ g/cm2/hour (小本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过活的受试对象的皮肤施用舒芬太尼，其中，所述透皮给药系统在至少大约４８小时的单一应用施用时段内提供舒芬太尼的大致恒定的给药速率，并且所述恒定的给药速率足以在所述施用时段内建立并维持具有大约１．８或以下的最小值与最大值的比率的血浆舒芬太尼浓度。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：苏伊尔于姆，费利克斯特尔维斯，
申请(专利权)人：杜雷科特公司，
类型：发明
国别省市：US