基本纯的O-去甲基文拉法辛及其制备方法技术

描述了基本纯的Ｏ－去甲基文拉法辛的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及基本纯的O-去甲基文拉法辛。
技术介绍
文拉法辛，即(±)-1-2-(二曱基氨基)-1-(4-乙氧基苯基)乙基1环己醇，是一类 抗抑郁剂中的第一种。文拉法辛的作用是抑制去曱肾上腺素和5-羟色胺的再摄取， 它可替代三环抗抑郁剂和选择性再摄取抑制剂。文拉法辛具有下式I所示化学式<formula>formula see original document page 8</formula>式IO-去甲基文拉法辛，即4-[2-(二甲基氨基)-l-(l-羟基环己基)乙基I苯纷，是文 拉法辛的主要代谢物，它已被证明能够抑制去曱肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。 参见Klamerus， K. J. 等 "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Velafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite" , /. C7/m. 尸/mr柳ac"/. 32:716-724 (1992)。 O-去甲基文拉法辛具有下式II所示化学式C16H25N02 分子量263.38 式II0-去甲基文拉法辛的合成方法包括将文拉法辛的酚基脱甲基的步骤，其描述 于美国专利第7,026,508和6,689,912号中，以及美国专利公开第2005/0197392号 中，通过引用将其并入本文中。以上参考文献中所公开的合成方法按照以下方案实施ODV文拉法辛 VNL"MBC"指甲基苯乙腈，"CMBC"指环己基甲基苯乙腈，"DDMV"指二 去甲基文拉法辛，"ODV"指0-去甲基文拉法辛。像任何合成化合物一样，O-去甲基文拉法辛可能含有来自多种来源的外源化 合物或杂质。它们可能是未反应的原料、反应副产物、副反应产物或降解产物。 O-去甲基文拉法辛或任何活性药物成分(API)中的杂质都是不希望有的，在极 端情况下，甚至可能对用含有API的剂型治疗的患者有害。本领域还已知，API中的杂质可能来自API自身的降解，这与纯API在储存期间的稳定性以及包括化学合成在内的制造方法有关。工艺杂质包括未反应的原 料、原料中所含杂质的化学衍生物、合成的副产物和降解产物。除了稳定性(影响AP1货架寿命的一个因素)之外，在工业化制造过程中制 备的API的纯度显然是用于工业化的必要条件。必须将工业化制造过程中引入的 杂质限制在非常小的量，优选基本上不存在杂质。例如，针对API制造商的ICH Q7A指南要求工艺杂质保持低于设定的限度，具体措施有规定原料的质量；控制 工艺参数，如温度、压力、时间和化学计量比；以及在制备过程中包括纯化步骤， 如结晶、蒸馏和液-液萃取。化学反应的产物混合物很少是具有足够纯度以符合药物标准的单一化合物。 多数情况下，副产品、反应副产物和反应中所用的辅助试剂也会留在产物的混合 物中。在处理API (如O-去甲基文拉法辛)的某些阶段，必须进行纯度分析，一 般借助于HPLC、 NMR或TLC分析，以确定它是否适合后续处理，最终是否适 合用作药物。API无须绝对纯净，因为绝对纯净是理论上的理想状况，实际上达 不到。而设定纯度标准意在保证AP1尽可能不含杂质，从而对于临床使用尽可能 安全。如上所讨论的，在美国，食品和药品管理局指南建议将一些杂质的量限制 在低于0.1%。一般地，副产品、副产物和辅助试剂(统称"杂质")是用光镨方法和/或另 一种物理方法进行鉴定，然后与一个峰位置(如色谱图中的峰位置)，或者TLC 板上的斑点联系起来(Strobel p.953， Strobel, H. A.; Heieman， W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach,第3版(Wiley & Sons: New York 1989 ))。此后，可例如通过杂质在色谱图中的相对位置来鉴定杂质，其中色谱 图中的位置通常是在将样品注入柱到该特定成分洗脱经过检测器之间的数分钟内 测定的。色谱图中的相对位置称作"保留时间"。因此，由于其医疗用途，人们希望得到基本纯的O-去甲基文拉法辛。专利技术概述在一种实施方式中，本专利技术提供基本纯的O-去甲基文拉法辛，其杂质总量少 于约5。/。HPLC面积(area by HPLC ),更优选少于约3 % HPLC面积，甚至更 优选少于约1 % HPLC面积。优选地，O-去甲基文拉法辛的杂质总量少于约0.7%HPLC面积。更优选地， 总杂质少于约0.2%HPLC面积，最优选地，O-去甲基文拉法辛的杂质总量少于 约0.07% HPLC面积。在另一种实施方式中，本专利技术提供制备基本纯的o-去甲基文拉法辛的方法，其包括在减压条件下将文拉法辛、有机溶剂和选自苯石克酚、發f化钠和C广Cs烷 基硫醇盐的试剂混合，形成混合物，加热该混合物至约30"C 约220X:的温度，回 收0-去甲基文拉法辛。在又一种实施方式中，本专利技术提供制备基本纯的O-去甲基文拉法辛的方法， 其包括将文拉法辛、有机溶剂和C广Cs烷基硫醇盐或硫化钠混合，形成混合物，加热该混合物至约10ox: 约21or的温度，回收o-去曱基文拉法辛。在再一种实施方式中，本专利技术提供制备基本纯的o-去曱基文拉法辛的方法，其包括混合文拉法辛和苯硫酚，形成混合物，加热该混合物至约100"C 约210 r的温度，回收o-去甲基文拉法辛。在还一种实施方式中，本专利技术提供C广C8烷基石克醇盐和石克化钠在文拉法辛的 脱甲基中的用途。在又一种实施方式中，本专利技术提供制备基本纯的O-去曱基文拉法辛的方法， 其包括如共同待审申请60/849216 (通过引用将其并入本文中)所述制备三去曱 基文拉法辛；将所述三去曱基文拉法辛转化为O-去甲基文拉法辛；回收O-去甲基文拉法辛。在再一种实施方式中，本专利技术涉及测试O-去甲基文拉法辛的化学纯度的分析方法。在另一种实施方式中，本专利技术提供一种药物组合物，其包含基本纯的o-去甲 基文拉法辛和药学上可接受的赋形剂。在又一种实施方式中，本专利技术提供一种制备药物制剂的方法，其包括将基本纯的o-去甲基文拉法辛与药学上可接受的栽体混合。专利技术详述本文所用术语"基本纯的"是指按照。/。HPLC面积测量，O-去曱基文拉法辛 的纯度为约95%或更高。基本纯的O-去曱基文拉法辛的纯度优选为约97%HPLC 面积，更优选为约99%HPLC面积，甚至更优选为约99.3%HPLC面积，最优选 为约99.8%HPLC面积。本专利技术提供O-去曱基文拉法辛(ODV )，其杂质总量少于约5 % HPLC面积， 优选少于约3% HPLC面积，更优选少于约1°/。HPLC面积。本文所用术语"％ MPLC面积"是指HPLC色谱图中一个或多个峰的面积与该HPLC色谱图中所有 峰的总面积的相对值，用其占总面积的百分数来表示。在本文中，O-去甲基文拉法辛的纯度可进一步表示为"HPLC"纯度。如此，"HPLC纯度"由O-去曱基 文拉法辛的峰下面积除以HPLC色谱图中曲线下总面积进行计算。优选地，O-去曱基文拉法辛的杂质总量少于约0.7°/。HPLC面积。更优选地， 总杂质少于约0.2%HPLC面积，最优选地，O-去曱本文档来自技高网...

【技术保护点】
基本纯的Ｏ－去甲基文拉法辛。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V尼达姆希尔德谢姆，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]