本发明专利技术涉及成像淀粉状蛋白沉积物的方法和苯乙烯基吡啶化合物以及制备用于成像淀粉状蛋白沉积物的放射性标记的苯乙烯基吡啶化合物的方法。本发明专利技术还涉及用于抑制淀粉样蛋白质聚集形成淀粉状蛋白沉积物的化合物和制备所述化合物的方法，以及向淀粉状蛋白沉积物递送治疗剂的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的苯乙烯基吡啶化合物，其在诊断性成像和抑制淀粉样蛋白-P聚集中的用途，以及制备这些化合物的方法。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性的神经变性疾病，其以认知下降、不可逆的记忆丧失、定向障碍和语言障碍为特征。AD脑切片的尸检显示大量由淀粉样蛋白-p(Ap)肽和许多由高度磷酸化的t蛋白丝形成的神经原纤维缠结(NFTs)组成的老年斑(SPs)(关于最近的综述和附加的引用参见在Fww"z'ow o/ Cere6ra/ Cortoc, Kluwer Academic/Plenum， NY(1999), pp.603-654中Ginsberg, S. D.等人的"Molecular Pathology of Alzheimer's Diseaseand Related Disorders,"; Vogelsberg-Ragaglia， V.等人,"Cell Biology of Tauand Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease,Mfe/zez'me,s Z)&ease，Lippincot， Williams & Wilkins,费城，PA(1999), pp. 359-372)。淀粉样变是以在患者组织中蓄积各种不溶性的纤维状蛋白为特征的病症。通过淀粉样蛋白聚集，接着聚集物和/或淀粉样蛋白再结合而形成淀粉状蛋白沉积物。J3-淀粉样蛋白(Ap)肽聚集物在脑中的形成和蓄积是AD发生和进行的关键因素。除了淀粉状蛋白沉积物在阿尔茨海默病中的作用外，已证明在诸如下述疾病中存在淀粉状蛋白沉积物地中海热、穆-韦综合征、原发性骨髓瘤、淀粉样多神经病、淀粉样心肌病、全身性老年淀粉样变性、淀粉样多神经病、遗传性脑出血伴淀粉样变、唐氏综合征、羊瘙痒病、克-雅病、库鲁病、格-施-沙综合征、甲状腺管道样癌、孤立性心房淀粉样变性、透析患者中的卩2-微球蛋白淀粉样蛋白、包涵体肌炎、肌萎縮疾病中的p2-淀粉状蛋白沉积物和胰岛II型糖尿病胰岛素瘤。淀粉样蛋白肽的纤维状聚集物Apw。和Ap142是源自发现于AD患者的老年斑和脑血管淀粉状蛋白沉积物中的淀粉样蛋白前体蛋白的主要的代谢肽(Xia, W.等人,iVoc. Ato/.nA 97:9299-9304 (2000))。治疗该疾病的目标是预防和逆转AJ3斑形成(Selkoe, D., J. JAMA 283:1615-1617(2000); Wolfe, M.S.等人，J.Med. Chem. 41:6-9 (1998); Skovronsky, D.M.和Lee, V.M., rmwfe尸/za画co/. <SW.刀:161-163 (2000))。家族性AD (FAD)由前体蛋白(APP)、早老素l (PS1)和早老素2 (PS2)基因的多重突变弓l起(在CereZva/ CoWex: iVewo<iege"ena;f/ve awe jge-re/afefi C7w"g^s5Vn/"we 尸m""/o" o/ Ce/^6ra/ Co/te义，KluwerAcademic/Plenum, NY(1999), pp. 603-654中Ginsberg, S. D.等人的"Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders,";Vogelsberg画Ragaglia， V.等人，"Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathologyin Alzheimer's Disease, "J/z/^/膨rk Dismye, Lippincot， Williams & Wilkins，费城，PA(1999)， pp. 359-372)。尽管尚未完全明白AD的确切机制，但迄今研究的所有致病FAD突变都使更具淀粉样变发生性(amyloidogenic)的42-43个氨基酸长度的形式的Aj3肽产生增加。因此，至少在FAD中，AJ3产生的调节异常似乎足以诱导导致神经变性事件的级联。事实上，该淀粉样蛋白级联的假设提示，细胞外纤维状的A卩聚集物在脑内的形成可能是AD发病机制中的关键事件(Selkoe， D. J., "Biology of卩-amyloid Precursor Protein and the Mechanism ofAlzheimer's Disease,"爿fe/z由er's D&柳e， Lippincot Williams & Wilkins,费城，PA (1999)， pp. 293-310; Selkoe， D. J" J J附.A風避1615-1617(2000); Naslund, J.等人，J附.Med j^oc. 2^:1571-1577 (2000); Golde, T. E.等人，jB/o/ / ;^/ca爿cfa 7502:172-187 (2000))。目前，设法抑制脑内纤维状A卩产生并减少其蓄积的各种方法正作为AD的可能疗法进行评价(Skovronsky， D. M.和Lee， V. M.， 7>"朋& i^anwacoZ.2/:161-163 (2000); Vassar, R.等人，5We打ce 2恥:735-741 (1999); Wolfe, M.S.等人，J! Med O e附.W:6-9 (1998); Moore, C. L.,等人，J JW^43:3434-3442 (2000》Findeis， M. A.，及'oc/w'm/ca W Wop—'ca j加"02:76-84 (2000); Kuner， P" Bohrmann等人， /所o/. C/^附.275:1673-1678 (2000))。因此，重要的是开发特异性地结合纤维状AP聚集物的配体。由于 细胞外SP是可到达的靶，所以这些新的配体可用作体内诊断工具，并在研 究有生命的患者中的AD淀粉样变发生(amyloidogenesis)中作为探针以显现 Ap的进行性的沉积。为此，已报道了用于开发纤维状Ap聚集物特异性配体的几种有趣的方 法(Ashbum， T. T.等人.，CAe附.5/o/. 3:351-358 (1996); Han, G.等人，爿附.Soc. 〃& 4506-4507 (1996); Klunk， W. E.等人，5z'o/户^c/K'。^y 35:627 (1994); Klunk, W. E.等人，7VeMraz /o/^g/"g M:541-548 (1995); Klunk， W. E.等 人，5bc岭> 脂ras由c"6幽"3:1638 (1997); Mathis, C. A.等人，尸纖 J3Z^/wZ/. jSjy附/ , i o^/o/ /z"r附.C7^附.，t^ j:wa/"， iSwecfe": 94-95 (1997); Lorenzo: A.和Yankner， B. A.,A^f/爿cad "S乂 W: 12243-12247 (1994); Zhen, W.等人本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物： ＊＊＊ Ⅰ， 或其药学可接受的盐；其中， ｎ为１－６的整数； Ａ↓［１］、Ａ↓［２］、Ａ↓［３］、Ａ↓［４］和Ａ↓［５］中至少一个、不多于三个为Ｎ，其他为－ＣＨ或者如果允许的话为－ＣＲ↑［２］； Ｒ↑［１］选自： ａ．－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ′Ｒ″，其中Ｒ′和Ｒ″独立地为氢、Ｃ↓［１－４］烷基、羟基（Ｃ↓［１－４］）烷基或卤代（Ｃ↓［１－４］）烷基，且ｐ为０－５的整数； ｂ．羟基， ｃ．Ｃ↓［１－４］烷氧 基， ｄ．羟基（Ｃ↓［１－４］）烷基， ｅ．卤素， ｆ．氰基， ｇ．氢， ｈ．硝基， ｉ．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基， ｊ．卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基， ｋ．甲酰基， ｌ．－ ＮＨＣＯ（Ｃ↓［１－４］烷基），和 ｍ．－ＯＣＯ（Ｃ↓［１－４］烷基）； Ｒ↑［２］选自： ｉ′ －＊－（ＣＲ↑［ｘ］Ｒ↑［ｙ］）↓［ｔ］－（－＊＊＊， 其中，ｑ为１－１０的整数，Ｒ↑［ｘ］和Ｒ↑［ｙ］为氢、羟基或 Ｃ↓［１－４］烷基；ｔ为０、１、２或３；Ｚ选自羟基、卤素、卤素取代的苯甲酰氧基、卤素取代的苄氧基、卤素取代的苯基（Ｃ↓［１－４］）烷基、卤素取代的芳氧基和卤素取代的Ｃ↓［６－１０］芳基；且Ｒ↑［３０］、Ｒ↑［３１］、Ｒ↑［３２］和Ｒ↑［３３］在每种情况下独立地选自氢、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基和羟基（Ｃ↓［１－４］）烷基； ｉｉ′ －＊－（ＣＲ↑［ｘ］Ｒ↑［ｙ］）↓［ｔ］－＊＊＊， 其中Ｒ↑［ｘ］和Ｒ↑［ｙ］为氢、羟基或Ｃ↓［１－４］烷基；ｔ 为０、１、２或３； Ｙ选自卤素、卤素取代的苯甲酰氧基、卤素取代的苯基（Ｃ↓［１－４］）烷基、卤素取代的芳氧基和卤素取代的Ｃ↓［６－１０］芳基； Ｕ选自氢、羟基、卤素、卤素取代的苯甲酰氧基、卤素取代的苯基（Ｃ↓［１－４］）烷基、卤 素取代的芳氧基和卤素取代的Ｃ↓［６－１０］芳基；且 Ｒ↑［３４］、Ｒ↑［３５］、Ｒ↑［３６］、Ｒ↑［３７］、Ｒ↑［３８］、Ｒ↑［３９］和Ｒ↑［４０］在每种情况下独立地选自氢、卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷基和羟基（ Ｃ↓［１－４］）烷基； ｉｉｉ．ＮＲ′Ｒ″，其中Ｒ′和Ｒ″中至少一个为（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］Ｘ，其中Ｘ为卤素，优选Ｆ或１８Ｆ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：HF孔，MP孔，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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